客觀認識心血管疾病危險因素的強化干預策略

郭藝芳

基于大量研究證據(jù)，積極控制各種危險因素可以顯著降低心血管疾病的致死致殘率已成為共識。為進一步降低心血管風險，更大程度地改善患者預后，許多學者試圖通過更為嚴格的控制血壓、血糖、血脂等危險因素取得更大的臨床獲益。在此背景下，強化干預理念(強化降壓、強化降糖、強化降脂)正在對臨床實踐發(fā)揮著重要影響，“越低越好”或“低一些更好”甚至一度成為心血管疾病防治的主旋律。然而，認真梳理現(xiàn)有研究結果不難發(fā)現(xiàn)，強化干預策略主要來自于專家的推斷，其循證醫(yī)學證據(jù)卻非常有限。在2012年美國心臟病學學會(ACC)年會的高血壓指南專場，與會專家圍繞高血壓患者降壓治療的目標值展開了熱烈討論?；诂F(xiàn)有臨床研究結論，多位專家認為美國現(xiàn)行高血壓指南所推薦的降壓治療目標值可能過于嚴格且缺乏充分證據(jù)，將多數(shù)高血壓患者的血壓降至＜150/90 mm Hg可能更為合理，而將2型糖尿病患者的血壓降至130/80 mm Hg以下可能不會使其更多獲益。無論即將更新的美國高血壓指南(JNC 8)將如何推薦不同臨床特征的高血壓患者的降壓治療目標值，本次討論至少會促使我們重新思考心血管系統(tǒng)危險因素的強化干預策略。

1 降壓治療

關于高血壓的危害性以及降壓與心血管獲益之間的關系已經過大量流行病學和臨床研究論證，將高血壓患者的血壓控制在140/90 mm Hg以下可以有效降低患者的心血管風險。由于并存糖尿病或明顯心腦腎靶器官損害的高血壓患者具有更高的心血管事件危險性，因此許多學者認為更為嚴格地控制此類患者的血壓有助于進一步改善其心血管預后。基于這種理念，國內外多種高血壓防治指南建議將高?；颊叩难獕航抵粒?30/80 mm Hg。然而，這一目標值卻帶有很大的主觀性，因為目前并無可靠證據(jù)顯示對于前述高?；颊邚娀祲褐委熆墒蛊涓喃@益。

在迄今已完成的關于糖尿病患者的降壓治療試驗(包括亞組分析)中，如 HOT、SHEP、UKPDS、SYST-EURO、ABCD、IDNT、ADVANCE 等，僅樣本規(guī)模很小的ABCD試驗(強化降壓組和標準降壓組共470例患者)至研究結束時將受試者收縮壓控制在130 mm Hg以下，而其他研究均未達到此目標值。因此將＜130/80 mm Hg作為糖尿病患者的降壓治療目標值的證據(jù)力度明顯不足。關于冠心病患者的降壓治療試驗同樣如此:在此類研究中，試驗結束時收縮壓降至130 mm Hg以下的研究有PREVENT、EUROPA、CAMELOT和 PEACE研究，除 EUROPA研究外，其他3項試驗均未能肯定證實強化降壓治療可使冠心病患者更多獲益。

在2010年ACC年會中公布的ACCORD降壓試驗共入選4733例糖尿病患者，隨機納入強化降壓治療組(2362例，收縮壓目標值＜120 mm Hg)與標準降壓治療組(2371例，收縮壓目標值＜140 mm Hg)，平均隨訪4.7年。主要終點為由非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心血管死亡所組成的復合終點。隨訪結束時數(shù)據(jù)顯示，與標準治療組相比，強化降壓治療并未降低糖尿病患者主要復合終點事件發(fā)生率(2.09%比1.87%，P=0.20)，但強化治療組降壓治療相關性不良反應發(fā)生率高于標準治療組(3.3%比1.3%，P＜0.001)。此研究提示試圖將2型糖尿病患者血壓降低至正?；蚪咏Ｋ讲⒉粫喃@益。雖然ACCORD降壓試驗發(fā)現(xiàn)強化降壓組卒中發(fā)生率較標準降壓組降低59%，但回顧現(xiàn)有隨機化降壓治療對照研究可見，這一下降幅度相當于使用降壓藥物與安慰劑對比研究時所出現(xiàn)的差異，因此此數(shù)據(jù)可能帶有一定偶然性，不應將其視為支持強化降壓治療的證據(jù)。即便這一數(shù)據(jù)是可靠的，但在此研究中每89例患者治療5年方能避免一次卒中事件，這顯然不符合醫(yī)療經濟學原則。

在2010年 ACC會議期間，研究者還公布了INVEST研究的新數(shù)據(jù)。該研究共入選6400例伴有冠心病的2型糖尿病患者，隨機納入維拉帕米緩釋劑治療組與阿替洛爾治療組，其血壓目標值為＜130/85 mm Hg。研究結果表明，兩種治療方案對受試者心臟終點事件發(fā)生率無顯著影響。此后，研究者對該試驗數(shù)據(jù)進行了更為深入細致的分析。將受試者按照研究結束時血壓的實際水平重新分組:(1)血壓未控制組:收縮壓≥140 mm Hg;(2)血壓一般控制組:收縮壓130～140 mm Hg;(3)血壓強化控制組:收縮壓＜130 mm Hg。對上述各組患者的隨訪數(shù)據(jù)進行分析發(fā)現(xiàn)，在隨訪期內血壓未控制組患者發(fā)生死亡/心肌梗死/卒中復合終點的危險性較血壓一般控制組增高50%。血壓一般控制組與強化控制組患者發(fā)生上述復合終點事件的危險性相似。然而血壓強化控制組患者全因死亡的風險卻顯著高于一般控制組。這一現(xiàn)象在隨訪30個月時開始出現(xiàn)并一直持續(xù)至研究結束。對強化控制組患者血壓按照5 mm Hg的階差分組發(fā)現(xiàn)，當收縮壓低于115 mm Hg時患者死亡率逐漸升高。

近來，降壓治療過程中的J形曲線現(xiàn)象重新引起廣泛關注。迄今，已有多項研究(INVEST、VALUE、TNT、ONTARGET、SYST-EUR、INSIGHT、ACTION、PROVE-IT試驗或其亞組分析)提示，較低的舒張壓水平與心肌梗死之間密切相關。薈萃分析則顯示，隨著血壓的明顯升高或明顯降低，患者心血管事件發(fā)生率均增高。盡管目前尚不能確定對于不同基礎特征的患者何為最佳血壓水平，但一個不爭的事實是，血壓過度升高和降低均會對心血管系統(tǒng)產生不利影響。因此，高血壓患者的降壓治療應掌握適度的原則，過于激進的強化降壓對于許多患者而言很可能弊大于利。正因如此，在2009版歐洲高血壓指南中未繼續(xù)建議將＜130/80 mm Hg作為高危高血壓患者降壓治療的目標值。2012年，美國改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)基金會也將慢性腎病患者的血壓目標值由130/80 mm Hg上調至140/90 mm Hg。

2 降糖治療

關于強化降糖治療的是非功過始終是近年來心血管病和糖尿病研究領域所熱議的話題。流行病學研究顯示，高血糖是心血管系統(tǒng)的重要危險因素，糖尿病可以顯著增加心腦血管事件危險性。長期以來許多學者堅信，將糖尿病患者的血糖控制在正常或接近正常的水平有助于最大程度地降低其對心血管系統(tǒng)的危害。然而近十余年來先后結束的數(shù)項大型臨床試驗卻未能證實上述推測。UKPDS、ACCORD、ADVANCE以及VADT研究均表明，強化降糖治療只能減少部分微血管事件的發(fā)生，但不能降低糖尿病患者大血管事件發(fā)生率。其中ACCORD降糖研究甚至發(fā)現(xiàn)，過于嚴格的血糖控制可以顯著增加患者的全因死亡率。

近來發(fā)表的數(shù)項大型薈萃分析顯示，對于急性冠狀動脈綜合征、心力衰竭或其他危重癥患者，在血糖水平與死亡率之間存在U形曲線關系，即過高或過低的血糖水平均可增加患者死亡率?，F(xiàn)有研究提示，不同患者的最佳血糖范圍有所不同。對于糖尿病病史較短、年齡較輕、無明顯靶器官損害以及一般健康狀況較好的患者，將血糖控制于正?；蚪咏５乃娇赡苡兄诮档透哐菍π难芟到y(tǒng)的危害;但對于糖尿病病史較長、高齡、已經存在明顯心腦血管并發(fā)癥、有嚴重低血糖事件史或一般健康狀況較差的患者，強化降糖治療的弊大于利，將其血糖維持在稍高于正常值的水平可能更為適宜。在此背景下，我國新修訂的糖尿病防治指南將2型糖尿病患者糖化血紅蛋白的目標值由6.5%上調至7.0%。

3 降膽固醇治療

“膽固醇理論”認為，血循環(huán)中膽固醇的存在是動脈粥樣硬化病變的核心要素，沒有膽固醇就沒有動脈粥樣硬化。隨著膽固醇水平的升高，患者發(fā)生缺血性心血管事件的風險逐漸增高;反之亦然。正是基于上述理論，許多學者認為應將血循環(huán)中膽固醇水平降低至盡可能低的水平，并且歐美國家的相關指南性文件亦不斷下調降膽固醇治療的目標值。然而，上述理念同樣缺乏充分的臨床研究證據(jù)。

毋庸置疑，1994年公布的4S研究以及此后十余年間陸續(xù)揭曉的一系列具有里程碑意義的他汀治療試驗，有力奠定了他汀降膽固醇治療在冠心病一級和二級預防中的基石地位。這些研究表明，從無明顯靶器官損害的高膽固醇血癥、到伴或不伴高膽固醇血癥的冠心病、再到急性冠狀動脈綜合征，積極合理地應用他汀類藥物治療可以顯著減少心肌梗死和心血管死亡乃至全因死亡的發(fā)生。然而，在試圖通過大劑量他汀將低密度脂蛋白膽固醇降低到更低水平以期獲取更大幅度臨床獲益的研究中，所得到的結論卻不甚一致。例如，在針對急性冠狀動脈綜合征患者所進行的兩項代表性的研究中，PROVE IT-TIMI 22顯示強化他汀治療可以顯著降低主要復合心血管終點事件發(fā)生率。但進一步分析可見，其主要終點發(fā)生率的降低主要是由血運重建與不穩(wěn)定心絞痛住院等“軟”終點所驅動的，而諸如全因死亡、冠心病死亡、心肌梗死和卒中等“硬”終點事件并未減少。A to Z試驗則顯示，與標準治療組相比，強化他汀治療并未能顯著降低主要終點事件危險性，但顯著增加了肌病發(fā)生率。以TNT和IDEAL為代表的針對穩(wěn)定性冠心病患者進行的強化他汀治療試驗亦同樣如此:TNT研究顯示強化他汀治療組主要復合終點事件發(fā)生率顯著降低(雖然最值得關注的“硬”終點心血管死亡率未顯著減低)，而在IDEAL研究中強化降膽固醇組患者主要終點事件發(fā)生率并未呈現(xiàn)有統(tǒng)計學意義的下降。由上述分析可見，迄今關于強化他汀治療與臨床獲益的證據(jù)力度遠不能稱之為“確鑿”。

需要指出的是，在關注降脂治療與心血管獲益的同時，我們還應關注藥物治療的安全性與醫(yī)療經濟學代價。為追求更低的膽固醇目標，很多患者可能需要大劑量的他汀治療，這將不可避免地增加嚴重不良反應的風險，亦將顯著增加治療費用。這些因素也對強化降脂的必要性與合理性形成很大挑戰(zhàn)。

目前，我國心血管疾病的防治水平仍很低，包括高血壓、糖尿病、血脂異常在內的各種心血管疾病危險因素的流行趨勢依然非常嚴重，心血管疾病的發(fā)病率和致死致殘率仍居高不降。在當前形勢下，我們的工作重點應當是如何使具有心血管危險因素的多數(shù)患者得到基本治療，而不是對少數(shù)患者進行強化干預。只要大多數(shù)高血壓、糖尿病、血脂異常等患者得到初步治療，就能夠大幅度遏制我國心血管疾病的高發(fā)態(tài)勢。在獲取更多臨床證據(jù)之前，我們應謹慎、理性、客觀地對待強化干預策略，為患者提供最為科學、合理的治療措施。