基質(zhì)細(xì)胞衍生因子和趨化因子受體在骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療心肌梗死中的作用

馬莎 王玉璟

胎兒和新生兒的心肌能夠指導(dǎo)DNA合成和細(xì)胞分裂，然而到發(fā)育時期，它們的分裂能力逐漸減低。成年人和哺乳動物的心肌已被認(rèn)為是終末期分化，不能增生，在產(chǎn)后心肌細(xì)胞也不可逆地離開了細(xì)胞周期［1］。盡管可以通過外來因素，如誘導(dǎo)骨膜蛋白、p38絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)抑制劑、細(xì)胞周期素 D1/CDK4、A2 和轉(zhuǎn)化生長因子 β(transforming growth factor-β，TGF-β)進入成年心肌的細(xì)胞周期，來激活其增生潛力，但它們的增生能力仍然有限?；颊叱霈F(xiàn)心肌梗死后，存活心肌減少，增生能力有限，故臨床預(yù)后嚴(yán)重。而骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells，MSC)是骨髓基質(zhì)干細(xì)胞［2］，不僅對骨髓中的造血干細(xì)胞(hematopoietic stem cell，HSC)有機械支持作用，還能分泌多種生長因子［如白介素6(interleukin，IL-6)，白介素11(IL-11)，白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor，LIF)，巨噬細(xì)胞集落刺激因子(macrophage colony stimulating factor，M-CSF)和干細(xì)胞生長因子(stem cell factor，SCF)等］來支持造血，故MSC的移植能有效地促進損傷心肌的修復(fù)?；|(zhì)細(xì)胞衍生因子(stromal cell derived factor，SDF)/趨化因子受體 CXCR4即參與了這一過程，因此本文對其在此過程中的作用進行綜述。

1 SDF/CXCR4概述

1.1 SDF

SDF-1又稱趨化因子CXCL12，是小分子的細(xì)胞因子，屬于趨化因子蛋白家族。它有兩種形式，SDF-1α/CXCL12a和SDF-1β/CXCL12b。趨化因子有4個保守的半胱氨酸殘基形成兩對雙硫鍵以構(gòu)成其特殊結(jié)構(gòu)。第1和2個半胱氨酸殘基之間隔著一個介入氨基酸殘基。趨化因子CXCL12對淋巴細(xì)胞有強烈的趨化作用并在發(fā)育中起重要作用。在胚胎發(fā)育中CXCL12引導(dǎo)HSC從胎兒肝臟到骨髓的遷徙。CXCL12基因敲除的小鼠常常死于胎中或出生后1 h內(nèi)。SDF-1α/CXCL12a還可以影響神經(jīng)元的電生理機制。CXCL12可以在許多組織(包括腦、胸腺、心、肺、肝、腎、骨髓和脾臟)中表達(dá)。CXCL12的受體是CXCR4，但最近也有人認(rèn)為CXCL12還可以與CXCR7受體結(jié)合［3］。

1.2 CXCR4

趨化因子受體CXCR4是CXCL12的特異受體。CXCR4在體內(nèi)大部分組織和器官上均有表達(dá)，它是由352個氨基酸組成的G蛋白耦聯(lián)受體(G protein-coupled receptor，GPCR)，具有7次跨膜結(jié)構(gòu)。該受體是用來提取純化人類免疫缺陷病毒的幾個趨化因子受體之一?，F(xiàn)在還不清楚使用CXCR4的人類免疫缺乏病毒是否導(dǎo)致免疫缺陷。另外，CXCR4還可能在人類胚胎發(fā)育中的著床過程中起作用。絕大多數(shù)趨化因子受體有多個配體，一個趨化因子可以結(jié)合到兩個或多個受體。而作為趨化因子受體與配體，CXCR4和CXCL12比較特殊，他們是一配一的受體配體關(guān)系。CXCR4的配體CXCL12在HSC移居骨髓中起重要作用。影響或阻斷CXCR4受體配體結(jié)合，可以調(diào)節(jié)HSC的遷徙，這對骨髓HSC移植可能十分有用。目前的實驗藥物有粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor，F(xiàn)CSF)和 Plerixafor(AMD3100)。當(dāng)然，這些藥物尚未臨床應(yīng)用。CXCR4還參與體內(nèi)多種生理機制，包括參與HIV-1侵染、造血、胚胎發(fā)育及腫瘤遷移等［4］。

2 SDF/CXCR4在MSC參與心肌梗死后心肌重構(gòu)中的作用

2.1 MSC在心肌梗死后心肌重構(gòu)中的作用

心肌梗死多發(fā)生于中年以后，是冠狀動脈粥樣硬化引起血栓形成、冠狀動脈分支堵塞，使一部分心肌失去血液供應(yīng)而壞死的病征。心肌梗死發(fā)生后可引起不同程度的心功能障礙和血流動力學(xué)改變，包括心肌收縮力減弱、順應(yīng)性減低、心肌收縮不協(xié)調(diào)、左心室舒張末期壓力增高、心排血量下降、血壓下降、心律失常、心臟擴大等，可導(dǎo)致心力衰竭及心原性休克。MSC移植治療心肌梗死是近年來的研究熱點，已有大量研究表明，MSC的移植能有效地促進損傷心肌的修復(fù)［5］。通過MSC移植修復(fù)梗死心肌，誘導(dǎo)新生血管形成，改善心臟功能，甚至對整個心臟的重構(gòu)起到保護性生物學(xué)效應(yīng)，已備受廣大學(xué)者關(guān)注［6-7］。

2.2 MSC調(diào)控SDF/CXCR4

SDF從低濃度區(qū)域到高濃度區(qū)域指引干細(xì)胞遷移［8］。在骨髓中當(dāng)SDF被蛋白酶降解時，其在骨髓與外周血之間的濃度梯度即建立，這種濃度梯度促使MSC遷移至循環(huán)系統(tǒng)中［9］。隨后循環(huán)系統(tǒng)中干細(xì)胞的命運由周圍血液與受損組織之間的SDF濃度梯度來決定。例如，急性心肌梗死時心肌梗死區(qū)域面積與SDF濃度均增加，但這種心肌過量表達(dá)SDF僅持續(xù)1周，在缺血性心肌病中心肌SDF濃度反而降低［10］。因此，在慢性心肌缺血患者中，SDF濃度降低時不利于招募干細(xì)胞從周圍血液至重構(gòu)心肌。Lee等［11］用雄性新西蘭大白兔結(jié)扎左冠狀動脈前降支誘導(dǎo)心肌梗死模型，實驗動物被隨機分成兩組，分別用鹽水和MSC治療，4周后與鹽水對照組相比，MSC治療組從骨髓至外周血液和血液至受損心肌的SDF濃度梯度增加，相應(yīng)提高了心功能和血管密度，縮小了梗死面積。產(chǎn)生朝向心肌的SDF濃度梯度是MSC治療的一個新穎效應(yīng)。這種效應(yīng)促進干細(xì)胞招募至重塑心構(gòu)、改善心肌功能。

2.3 SDF/CXCR4調(diào)控MSC

SDF與CXCR4相互作用在干細(xì)胞動員中起重要作用。MSC能夠分化為成熟的血管內(nèi)皮細(xì)胞并促進受損內(nèi)皮修復(fù)，因此成為修補缺血組織的目標(biāo)。MSC的數(shù)量和功能與冠狀動脈內(nèi)皮功能明顯相關(guān)，已有研究發(fā)現(xiàn)，足夠的MSC數(shù)量與分化為成熟的內(nèi)皮細(xì)胞的能力對心肌功能恢復(fù)與梗死面積縮小至關(guān)重要。急性心肌梗死后挽救心臟功能紊亂的1個策略就是改善MSC上的CXCR4表達(dá)［12］。例如缺氧預(yù)處理MSC上調(diào)了CXCR4的表達(dá)和誘導(dǎo)了這些MSC遷移到缺血心肌中［13］。另外，冠狀動脈內(nèi)輸入 CXCR4過表達(dá)的MSC，可提高心臟功能、改善心肌梗死后心肌重構(gòu)，表明CXCR4可作為心血管疾病的一個重要治療目標(biāo)［14］。

3 SDF/CXCR4誘導(dǎo)調(diào)節(jié)

微小核糖核酸(microRNA)在轉(zhuǎn)錄后調(diào)控目標(biāo)信使核糖核酸(mRNA)的一系列生物進程中起重要作用，包括調(diào)控干細(xì)胞的動員、增生和分化。MicroRNA由19～23個核苷酸組成，非編碼小調(diào)節(jié)RNA進入RNA誘導(dǎo)的剪切復(fù)合物中，辨認(rèn)目標(biāo)基因的3'-非編碼區(qū)，因此通過轉(zhuǎn)錄抑制或mRNA降解來調(diào)控它們的表達(dá)［15-16］。MicroRNA-150在單核細(xì)胞中大量表達(dá)，在免疫應(yīng)答與腫瘤發(fā)生中非常警覺［17-18］。Tano等［19］研究發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死后microR-150表達(dá)上調(diào)促進了CXCR4表達(dá)，誘導(dǎo)MSC的動員和遷移。因此，microR-150可能成為刺激MSC動員至缺血組織并進入修補進程中的一個新穎治療目標(biāo)。

神經(jīng)肽Y(neuropeptide Y，NPY)是人類周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最豐富的神經(jīng)肽之一［20］，作為神經(jīng)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子調(diào)節(jié)多種自發(fā)性和內(nèi)分泌活動。NPY促進血管生成的活性已在多種模型中證實［21］。Wang等［22］發(fā)現(xiàn) NPY可以直接誘導(dǎo)新生和成年心肌進入細(xì)胞周期，梗死區(qū)域MSC分化的心肌細(xì)胞明顯增多，同時SDF/CXCR4明顯升高，提高了心臟功能、減少了纖維化和心室重構(gòu)、增加了血管生成。

胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)在心臟的主要功能是促進心肌生長和收縮［23］。Haider等［24］發(fā)現(xiàn)，IGF-1處理MSC后IGF-1水平上升，同時SDF也大量表達(dá)。IGF-1過表達(dá)伴隨SDF大量釋放，通過自分泌或旁分泌激活了PI3K/Akt信號通路，有利于細(xì)胞生存、干細(xì)胞動員和血管生長。IGF-1通過SDF/CXCR4來促進干細(xì)胞動員來實現(xiàn)這些生物學(xué)作用。

MSC治療有利于心肌梗死后心肌修復(fù)，SDF/CXCR4可以促進這一過程。目前SDF/CXCR4已引起了廣大學(xué)者的關(guān)注，進一步了解SDF/CXCR4對MSC的作用及機制，可能對疾病的治療提供新的策略。

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