變異型心絞痛研究進展

曾學(xué)寨 劉德平

變異型心絞痛(variant angina，VA)，也稱血管痙攣性心絞痛(vasospastic angina，VSA)，其本質(zhì)是冠狀動脈痙攣(coronary artery spasm，CAS)。1959年，Prinzmetal描述一種與普通心絞痛顯著不同的心絞痛，其在靜息狀態(tài)下發(fā)作且不能由運動誘發(fā)，發(fā)作時心電圖ST段抬高，但長期以來這種心絞痛并未引起臨床重視。隨著冠狀動脈造影的廣泛應(yīng)用，在20世紀70年代，幾個不同的中心陸續(xù)報道了在冠狀動脈造影的過程中發(fā)生CAS導(dǎo)致VA發(fā)作的病例。此后，隨著動態(tài)心電圖的廣泛應(yīng)用，VA的報道越來越多，尤其是在日本［1］。

1 VA的發(fā)生機制

冠狀動脈可以通過不同的機制收縮和舒張調(diào)節(jié)冠狀動脈的血流，因此，冠狀動脈的收縮是一種正?，F(xiàn)象，并不一定具有病理意義。但在某些情況下，如果冠狀動脈收縮過強，則可導(dǎo)致VA發(fā)作。VA的主要發(fā)病機制是由于CAS導(dǎo)致冠狀動脈完全或幾乎完全閉塞產(chǎn)生的透壁性或非透壁性缺血。CAS主要發(fā)生在心外膜冠狀動脈，也可以發(fā)生在微小動脈，不一定伴有心肌耗氧增加。據(jù)資料報道，VA患者中有10% ～15%冠狀動脈正常，這些病例中，右冠狀動脈痙攣更常見。大多數(shù)CAS伴有不同程度的動脈硬化，呈高度狹窄的占70% ～80%，呈臨界狹窄的占10%～15%，如血管痙攣發(fā)生在有動脈硬化的血管上，則往往局限于狹窄的部位。

在不同的疾病狀態(tài)和不同的患者，CAS的程度有顯著差別。一部分患者，CAS非常輕微，在靜息狀態(tài)下不會發(fā)生心絞痛，但是，冠狀動脈張力的增加會顯著降低運動時心絞痛發(fā)作的閾值。在另外一些情況下，CAS非常嚴重，即使在冠狀動脈無明顯狹窄的情況下，也能誘發(fā)靜息心絞痛的發(fā)作，此時，CAS導(dǎo)致冠狀動脈完全或幾乎完全閉塞或?qū)е聫浡怨跔顒用}收縮。有些研究者特別強調(diào)冠狀動脈收縮(constriction)和冠狀動脈完全閉塞是不同的，CAS(spasm)特指后面的一種情況。但是，冠狀動脈收縮增強可導(dǎo)致不同程度的心肌缺血，即使同一個患者在不同的時間也可能出現(xiàn)不同程度的冠狀動脈收縮。因此，冠狀動脈收縮與冠狀動脈完全閉塞之間并無本質(zhì)的區(qū)別，二者之間的區(qū)分是人為的。冠狀動脈張力增加通常累及整個冠狀動脈系統(tǒng)，盡管不同的冠狀動脈節(jié)段的收縮可能存在差別，但在某些患者可導(dǎo)致冠狀動脈的完全閉塞。CAS為冠狀動脈異常收縮導(dǎo)致心肌缺血的臨床情況，基于前述定義，冠狀動脈收縮的程度并不是必須的［2］。

CAS發(fā)生的原因是多因素相互作用的結(jié)果。自主神經(jīng)張力的異常改變和冠狀動脈內(nèi)皮細胞功能失調(diào)是發(fā)病機制的兩個重要方面。在冠狀動脈旁路移植(CABG)圍術(shù)期，較易發(fā)生CAS，包括原有的冠狀動脈和移植血管，內(nèi)乳動脈相對不易發(fā)生痙攣。Takotsubo心肌病患者，0% ～43%有CAS，但CAS可能并不是其全部原因。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，部分VA發(fā)作為心臟微小動脈發(fā)生痙攣所致。這些患者冠狀動脈造影正常，誘發(fā)試驗沒有主要冠狀動脈的痙攣，但在進行誘發(fā)試驗時，冠狀動脈的血流量明顯減少，心電圖顯示心肌缺血，冠狀靜脈內(nèi)乳酸含量明顯增加，患者有心絞痛發(fā)作，間接表明微小動脈發(fā)生了痙攣而使冠狀動脈血流減少，進而發(fā)生心絞痛。

2 VA的臨床表現(xiàn)

晨起輕微運動易于誘發(fā)CAS，持續(xù)的精神壓力下易于誘發(fā)休息狀態(tài)下的CAS。寒冷、過度通氣亦易誘發(fā)CAS。低鎂血癥與CAS也有關(guān)系。CAS本身也會導(dǎo)致CAS而產(chǎn)生惡性循環(huán)。使用兒茶酚胺類藥物、麻黃類減肥藥、β受體阻滯劑、可卡因，以及吸煙、飲酒等亦易誘發(fā)CAS。在重壓下，大量飲酒極易誘發(fā)CAS，通常不是發(fā)生在即刻，而發(fā)生在飲酒數(shù)小時后。在前述因素的共同作用下，更易發(fā)生CAS。急性心肌梗死后11%～21%的患者激發(fā)試驗陽性［3］。另外，有研究顯示，部分VA患者在冠狀動脈造影時顯示有血栓形成。

心絞痛在清晨時易被輕微活動誘發(fā)，而在下午即使進行重體力活動亦不易誘發(fā)。因此，對VA患者，運動耐量在一天中會有周期性的變化。眾所周知，幾乎所有類型的缺血性心臟疾病包括急性心肌梗死和心臟猝死通常發(fā)生在清晨，表明至少部分是由清晨冠狀動脈張力增加所致。VA發(fā)作一般較重，持續(xù)時間相對較長，從幾十秒到30 min不等;有的表現(xiàn)為一系列短陣發(fā)作，每次持續(xù)1～2 min，間隔數(shù)分鐘后又出現(xiàn);發(fā)作為周期性，常在每天的同一時間段發(fā)生，尤以半夜或凌晨多見;可伴有出汗、惡心、嘔吐，甚至?xí)炟?。但?yīng)注意的是，無癥狀發(fā)作的VA是有癥狀發(fā)作的2倍［4］。

3 VA的心電圖特點

ST段抬高。當(dāng)嚴重CAS引起冠狀動脈完全或幾乎完全性閉塞時可出現(xiàn)冠狀動脈血流供應(yīng)區(qū)域的ST段抬高，并常伴有心電圖對應(yīng)導(dǎo)聯(lián)的ST段壓低。ST段抬高程度變化很大，大致與急性心肌缺血的嚴重程度相匹配。隨著缺血的繼續(xù)，ST段會繼續(xù)抬高，并且會出現(xiàn)R波幅度增高或增寬，在缺血最嚴重時，心電圖可出現(xiàn)“單向曲線”改變，提示冠狀動脈的主干發(fā)生了嚴重痙攣。對于同一患者，在每次發(fā)作時會在相同的導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)ST段的變化，提示對于同一患者，發(fā)生CAS的血管部位基本不變。但在有的時候，某次ST段的變化發(fā)生在前壁，另一次則在下壁。罕見情況下，前壁和下壁同時出現(xiàn)ST段抬高，提示多支血管在同一時間發(fā)生痙攣，此時，會隨之發(fā)生室性心動過速(VT)/心室顫動(VF)等嚴重心律失常。CAS輕微或剛發(fā)生時，心電圖可以無或僅有輕微的變化。有時，發(fā)作前ST段壓低或T波倒置，發(fā)作時可使ST段回升至等電位線，或T波直立，即所謂“偽改善”的變化。

ST段壓低。與ST段抬高相比，ST段壓低提示CAS導(dǎo)致的心肌缺血不太嚴重。下列情況下會出現(xiàn)ST段壓低:(1)CAS不太嚴重;(2)接收了側(cè)支循環(huán)血管供血的主要冠狀動脈發(fā)生了嚴重CAS致冠狀動脈閉塞;(3)微小動脈發(fā)生了CAS的變化。有時，在數(shù)分鐘至數(shù)小時內(nèi)，同一患者的同一導(dǎo)聯(lián)可以出現(xiàn)ST段抬高/ST段壓低的不同變化。

ST段抬高時(即使不伴有臨床癥狀)易發(fā)生各種不同的心律失常，包括:室性期前收縮、VT、心動過緩、房室傳導(dǎo)阻滯等，偶爾會出現(xiàn)VF［5］。在前壁ST段抬高時易發(fā)生室性心律失常，在下壁ST段抬高時，易發(fā)生緩慢性心律失常。嚴重緩慢性心律失常時可發(fā)生低血壓甚至?xí)炟省?/p>

4 VA的冠狀動脈造影及激發(fā)試驗所見

VA發(fā)作時，冠狀動脈管腔完全閉塞或幾乎完全閉塞，遠端不顯影或顯影遲緩，經(jīng)硝酸甘油等冠狀動脈內(nèi)注射可使痙攣解除。懷疑VA，但CAG正?；蚬跔顒用}樣硬化狹窄不顯著者可進一步作冠狀動脈激發(fā)試驗(如:麥角新堿激發(fā)試驗)。

麥角新堿系冠狀動脈血管平滑肌α腎上腺素能受體和5羥色胺受體的興奮劑，可誘發(fā)CAS。向冠狀動脈內(nèi)注射麥角新堿后，冠狀動脈局灶性痙攣致血管狹窄≥70% ～90%(標準不完全一致)，同時伴有心絞痛癥狀和(或)心電圖改變者為麥角新堿激發(fā)試驗陽性。臨床確診為VA患者中，激發(fā)試驗幾乎均為陽性。此試驗有一定危險性，需有熟練的冠狀動脈造影經(jīng)驗和插管技術(shù)，并需有一定的急救設(shè)備和豐富的急救經(jīng)驗。

5 VA的診斷

由于VA發(fā)作為一過性、持續(xù)時間短，通常不能由運動誘發(fā)，且不可預(yù)測，因而 VA的確診困難。24 h動態(tài)心電監(jiān)測有重要價值，常于心絞痛發(fā)作前可見到周期性(5～20 min間隔)、無癥狀性ST段抬高，并有明顯時間分布規(guī)律(午夜零時至次日10∶00)，尤其清晨(5∶00 ～ 6∶00)發(fā)作最頻繁，而10∶00至下午18∶00發(fā)作最少。嚴格來講，確診VA需要在VA發(fā)作時冠狀動脈造影顯示有CAS，同時伴有心絞痛癥狀和(或)心電圖改變，這對臨床來講并不需要。

目前世界上尚無統(tǒng)一的診斷標準。我國在該領(lǐng)域的研究仍十分缺乏。日本“冠狀動脈痙攣性心絞痛診斷與治療指南”(JCS2008)可作為借鑒?！爸改稀敝赋觯缧慕g痛樣癥狀在使用硝酸酯類藥物后迅速消失，并具備以下4項中的任何1項，即使不進行冠狀動脈造影也可診斷為VA:(1)安靜時出現(xiàn)的心絞痛樣癥狀(特別是夜間到清晨);(2)運動耐力可見明顯的日間變動(特別是清晨時運動耐量明顯下降);(3)過度通氣(呼吸)時誘發(fā);(4)使用鈣拮抗劑能夠抑制發(fā)作，但β受體阻滯劑不能抑制發(fā)作［1］。

6 VA的治療

6.1 VA急性發(fā)作

可用短效的硝酸酯類藥物，頑固性VA發(fā)作時可用靜脈硝酸酯類藥物。

6.2 VA的預(yù)防

6.2.1 一般治療 戒煙，戒酒，控制血壓，維持理想體質(zhì)量，糾正糖耐量異常，控制血脂，保持心情舒暢等。

6.2.2 藥物治療 由于VA常于午夜至清晨發(fā)作，因此，應(yīng)該睡前給藥，并漸漸加大劑量。對多支血管痙攣，在VA發(fā)作很少時亦應(yīng)該繼續(xù)鈣拮抗劑，因為即使在此時，無癥狀的VA發(fā)作仍然很頻繁，且其心臟猝死風(fēng)險仍然很高。長效硝酸酯類藥物亦有效，但易發(fā)生耐藥性而影響臨床療效。(1)鈣拮抗劑:可明顯改善預(yù)后，鈣拮抗劑阻斷Ca2+內(nèi)流，降低平滑肌細胞內(nèi)Ca2+濃度，從而使冠狀動脈擴張。其作用機制不同于硝酸酯類，兩藥合用有相加作用，鈣拮抗劑治療VA連續(xù)應(yīng)用半年以后可根據(jù)情況逐漸減量直至停藥。(2)硝酸酯類藥:通過其擴張冠狀動脈作用可有效地終止心絞痛發(fā)作，也可預(yù)防發(fā)作。由于多數(shù)患者在夜間凌晨時發(fā)作，可于臨睡前應(yīng)用長效硝酸酯類藥物。

6.2.3 非藥物治療 (1)冠狀動脈介入治療:在藥物治療的基礎(chǔ)上，對有嚴重冠狀動脈狹窄的VA患者有一定療效。(2)CABG:對部分患者有效。曾有報道，2例VA患者，冠狀動脈正常，有致命性心律失常，CABG(左乳內(nèi)動脈橋)后VA不再發(fā)作。

6.3 頑固性VA

使用兩種血管擴張劑心絞痛仍不能緩解。日本的研究顯示，頑固性VA占13.7%，這些患者相對年輕、血壓正常、吸煙。這類患者可加用其他一些藥物，如:他汀類藥物，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑等。據(jù)報道法舒地爾可明顯減輕乙酰膽堿誘發(fā)的CAS。頑固性VA并發(fā)致命性心律失常者應(yīng)植入ICD治療。

7 VA的預(yù)后

一般VA發(fā)作6～12個月后可轉(zhuǎn)入無癥狀期?？傮w來說，VA患者預(yù)后較好，尤其在應(yīng)用鈣離子拮抗劑后。Yasue報道VA 5年存活率為97%，急性心肌梗死為17%。Takagi等［6］報道VA猝死后存活者5年心血管事件(急性心肌梗死，致命性心律失常等)的發(fā)生率為28%，而普通VA為8%。

［1］JCS Joint Working Group.Guidelines for diagnosis and treatment of patients with vasospastic angina(Coronary Spastic Angina)(JCS 2008).Circ J，2010，74:1745-1762.

［2］Yasue H，Nakagawa H，Itoh T，et al.Coronary artery spasm:Clinical features，diagnosis，pathogenesis，and treatment.J of Cardiology，2008，51，2-17.

［3］Ong P，Athanasiadis A，Hill S，et al.Coronary artery spasm as a frequent causeofacutecoronarysyndrome，TheCASPAR(Coronary Artery Spasm in Patients With Acute Coronary Syndrome)Study.J Am Coll Cardiol，2008，52:523-527.

［4］Stern S，Luna A.Coronary artery spasm，A 2009 Update.Circulation，2009，119:2531-2534.

［5］Myerburg RJ，Kessler KM，Mallon SM，et al.Life-threatening ventricular arrhythmias in patients with silent myocardial ischemia due to coronary-artery spasm.N Engl J Med，1992，326:1451-1455.

［6］Takagi Y，Yasuda S，Tsunoda R，et al.Clinical characteristics and long-term prognosis of vasospastic angina patients who survived out-of-hospital cardiac arrest.Multicenter registry study of the Japanese coronary spasm association.Circ Arrhythm Electrophysiol，2011，4:295-302.