晚期老年人非小細(xì)胞肺癌化療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及思考

汪斌超，吳一龍

（廣東省人民醫(yī)院, 廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院, 廣東省肺癌研究所, 廣州 510080）

老年人，在不同的國(guó)家、地區(qū)以及不同的時(shí)代，有不同的定義。按世界衛(wèi)生組織的定義，西方發(fā)達(dá)國(guó)家將老年人定為65歲以上，主要目的是便于養(yǎng)老社會(huì)保障的執(zhí)行。就晚期老年人非小細(xì)胞肺癌臨床研究而言，老年人常常定義為70歲及以上?！袄夏耆朔伟备拍钪员惶岢隹赡苡幸韵聨讉€(gè)原因：第一，老年肺癌患者本身臟器儲(chǔ)備功能較低而且伴隨疾病較多，因此相對(duì)不能耐受化療的毒副作用；第二，部分醫(yī)師、患者及其家庭成員往往主觀性地認(rèn)為老年人肺癌的惡性程度相對(duì)較低，疾病的整個(gè)發(fā)展過(guò)程未必過(guò)于兇險(xiǎn)；第三，晚期老年肺癌患者相關(guān)的臨床研究較少，證據(jù)力度相對(duì)不高，導(dǎo)致醫(yī)師治療的把握度也相對(duì)不夠。本文旨在循證醫(yī)學(xué)證據(jù)基礎(chǔ)上闡述晚期老年非小細(xì)胞肺癌化療策略的演進(jìn)過(guò)程。同時(shí)，在此基礎(chǔ)之上也對(duì)“老年人肺癌”這一概念提出一些思考。另外，值得一提的是晚期非小細(xì)胞肺癌的靶向治療從大的概念上而言也從屬于化學(xué)治療，由于已經(jīng)發(fā)現(xiàn)明確的分子靶標(biāo)，即表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）激活突變適合EGFR抑制劑治療、棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣4-間變型淋巴瘤激酶（ALK-EML4）融合重排適合克唑替尼（crizotinib）治療等等，而且晚期老年人非小細(xì)胞肺癌靶向治療也不例外，因此不在本文涉及的范疇。

1 晚期老年人非小細(xì)胞肺癌化療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

1.1 從支持對(duì)癥治療到單藥化療

1995年以前，晚期非小細(xì)胞肺癌的化療是否存在臨床獲益尚有眾多爭(zhēng)議，因此也就無(wú)從談起晚期老年人非小細(xì)胞肺癌治療的意義。隨后，52個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床研究中的 9387名患者基于個(gè)人資料的薈萃分析的結(jié)果顯示，晚期非小細(xì)胞肺癌含順鉑化療方案優(yōu)于最佳支持治療，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 27%（HR 0.73）[1]。因此，1996年美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)（American Society of Clinical Oncology, ASCO）指南中推薦順鉑聯(lián)合方案為晚期非小細(xì)胞肺癌標(biāo)準(zhǔn)治療方案，從而確立了晚期非小細(xì)胞肺癌的化療地位。盡管 70歲及以上的老年非小細(xì)胞肺癌患者也對(duì)上述薈萃分析的結(jié)論有所貢獻(xiàn)，但是 1996年 ASCO指南并未對(duì)所謂“晚期老年人非小細(xì)胞肺癌的化療”有明確的指導(dǎo)意義。結(jié)果導(dǎo)致老年人晚期非小細(xì)胞肺癌治療大多還是按臨床醫(yī)師的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)和意志去處理。直到1999年，才有首個(gè)Ⅲ期關(guān)于老年人晚期非小細(xì)胞肺癌化療的臨床研究，即意大利 ELVIS（Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study Group）研究發(fā)表的[2]。該研究在 70歲及以上晚期或局部晚期（ⅢB期）但不可以接受根治性放療的非小細(xì)胞肺癌患者中比較單藥長(zhǎng)春瑞濱和最佳支持治療的療效和安全性，從獲得有效數(shù)據(jù)的154例患者中的結(jié)果分析顯示：中位生存期分別為 28周和21周（P＝0.04)；治療組死亡風(fēng)險(xiǎn)下降35%（HR 0.65，CI＝0.45～0.93）；生存質(zhì)量（QoL）評(píng)分治療組優(yōu)于對(duì)照組。因此確立了老年人晚期非小細(xì)胞肺癌長(zhǎng)春瑞濱單藥化療的地位。

1.2 從單藥化療到非鉑雙藥化療

然而，臨床醫(yī)師并未滿足于單藥化療老年人晚期非小細(xì)胞肺癌的現(xiàn)狀，因此研究者進(jìn)一步評(píng)價(jià)老年人晚期非小細(xì)胞肺癌非鉑雙藥（長(zhǎng)春瑞濱+吉西他濱）是否優(yōu)于單藥（長(zhǎng)春瑞濱）化療，并于2003年先后發(fā)表 SICOG（Southern Italy Cooperative Oncology Group）[3]和 MILES（Multicenter Italian Lung Cancer in the Elderly Study）[4]兩項(xiàng)Ⅲ期臨床研究。SICOG研究因中期評(píng)估發(fā)現(xiàn)雙藥化療生存優(yōu)勢(shì)明顯優(yōu)于單藥化療而被提前終止。但是，更大樣本的MILES研究結(jié)果顯示，雙藥化療較單藥化療并無(wú)生存優(yōu)勢(shì)，同時(shí)增加了血液學(xué)毒性和非血液學(xué)毒性的發(fā)生率。正是由于在生存期的改善上兩項(xiàng)臨床研究出現(xiàn)了不一致，2004年ASCO指南還是推薦老年人晚期非小細(xì)胞肺癌的單藥化療（長(zhǎng)春瑞濱或吉西他濱）。因此，在歐美單藥（長(zhǎng)春瑞濱或吉西他濱）治療老年人晚期非小細(xì)胞肺癌逐漸成為標(biāo)準(zhǔn)方案。而對(duì)于東方人種而言，2006年發(fā)表的WJTOG（West Japan Thoracic Oncology Group）9904Ⅲ期臨床研究則更有意義[5]。該研究在70歲或以上182例患者比較單藥多西他塞和長(zhǎng)春瑞濱的單藥治療，結(jié)果顯示疾病進(jìn)展時(shí)間分別為5.5和3.1個(gè)月、有效率分別為22.7%和9.9%、 生存期為10.3和6.4個(gè)月（P＝0.65)。從而確立了亞裔老年晚期非小細(xì)胞肺癌紫杉類(lèi)單藥治療的地位。中國(guó)肺癌臨床指南因此推薦：老年人晚期非小細(xì)胞肺癌紫杉類(lèi)單藥治療。

1.3 目前含鉑雙藥化療

研究無(wú)止境，在2010年ASCO年會(huì)上宣讀的IFCT（Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique）0501研究結(jié)果試圖回答含鉑雙藥化療對(duì)于老年人晚期非小細(xì)胞肺癌是否優(yōu)于單藥化療[6]。該Ⅲ期臨床研究的結(jié)論是：盡管含鉑雙藥治療組的血液學(xué)及非血液學(xué)毒性發(fā)生率明顯高于單藥治療組，但是卡鉑聯(lián)合泰素在生存期上優(yōu)于長(zhǎng)春瑞濱或吉西他濱單藥化療，因此呼吁應(yīng)該對(duì)老年人晚期非小細(xì)胞肺癌的單藥化療程式進(jìn)行修改。但是，2009年ASCO指南只是強(qiáng)調(diào)年齡不應(yīng)成為患者選擇化療方式的因素。至此，晚期老年人非小細(xì)胞肺癌治療已經(jīng)走過(guò)了幾個(gè)階段，即從支持對(duì)癥治療到單藥化療；從單藥化療到非鉑雙藥化療；最后到含鉑雙藥化療。另外，到目前為止，晚期老年人非小細(xì)胞肺癌的挽救性化療基本無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。綜合不同階段（1996/2004/2009）ASCO指南關(guān)于老年人晚期非小細(xì)胞肺癌化療解讀，目前可以理解為：?jiǎn)嗡幓煘榛A(chǔ)，含鉑雙藥化療為補(bǔ)充。顯然，后者的主動(dòng)權(quán)完全把握在醫(yī)師的手中，如何確保經(jīng)治的晚期老年人非小細(xì)胞肺癌患者得到最佳化療，既不左也不右，也未嘗不是一種挑戰(zhàn)。

2 “老年人肺癌”的思考

首先，“老年人肺癌”的定義究竟是否有其存在的意義？也就是說(shuō)，這種基于年齡定義的“老年人肺癌”概念的提出是否可以使得這樣一亞組絕大多數(shù)肺癌患者能從目前現(xiàn)有的臨床治療策略中獲益？顯然，目前建立在循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)之上的證據(jù)尚不能做出肯定的回答。臨床工作中，常常遇到70歲以上的非小細(xì)胞肺癌患者，其功能狀態(tài)評(píng)分(performance status, PS)、臟器功能儲(chǔ)備好的并不在少數(shù)。另外，據(jù)報(bào)道65歲以上的肺癌患者占肺癌患者總數(shù)的 1/2，70歲以上的肺癌患者也占肺癌患者總數(shù)的1/3[7]。因此，很難想象僅僅根據(jù)年齡將肺癌這一整體分割為2或3塊會(huì)對(duì)肺癌的臨床治療策略的制定有多大幫助。再看看目前已經(jīng)和正在實(shí)施的臨床研究的入組標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)論是國(guó)際還是國(guó)內(nèi)、單中心或多中心的臨床研究，年齡的上限從未規(guī)定。實(shí)際入組病例也是如此，如 SWOG1993-1996臨床研究入組病例，25%在65歲以上、13%在70歲以上[8]。因此，應(yīng)用單一因素（如：年齡）分割肺癌這一整體可能存在不合理性；多因素（如：年齡+重要臟器功能+伴隨疾病+其他）的分割也許更加合理，也值得進(jìn)一步研究。

其次，基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，到目前為止，老年人非小細(xì)胞肺癌化療演進(jìn)過(guò)程已經(jīng)走過(guò)兩步：一是單藥化療優(yōu)于支持對(duì)癥處理；二是非鉑雙藥聯(lián)合化療并不優(yōu)于單藥化療。這兩步與常規(guī)非小細(xì)胞肺癌患者的循證醫(yī)學(xué)結(jié)論一模一樣。因此，接下來(lái)要回答的問(wèn)題應(yīng)該是：老年非小細(xì)胞肺癌含鉑雙藥是否優(yōu)于單藥化療？IFCT研究已經(jīng)得到肯定的回答，如果在不遠(yuǎn)的將來(lái)得到更多臨床研究的共鳴，那么回顧整個(gè)所謂的“老年人非小細(xì)胞肺癌化療”演進(jìn)過(guò)程與常規(guī)非小細(xì)胞肺癌化療演進(jìn)過(guò)程則同出一輒。這說(shuō)明兩個(gè)整體完全重合，實(shí)則為一個(gè)整體。那么有什么必要將“老年非小細(xì)胞肺癌化療”單獨(dú)提出來(lái)呢？

再次，假定晚期老年人非小細(xì)胞肺癌化療已經(jīng)制定一金標(biāo)準(zhǔn)，那么可以理解為70歲以上的患者可以這樣做，是不是意味著80歲以上或90歲以上的患者也同樣可以這樣做呢？其實(shí)，有研究顯示80歲以上的老年人肺癌的治療基本無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[9]。所以所謂“老年人肺癌”的概念值得進(jìn)一步推敲。

最后，非小細(xì)胞肺癌是異質(zhì)性最大的惡性腫瘤。因?yàn)榇嬖诋愘|(zhì)性所以需要個(gè)體化治療。異質(zhì)性有 3個(gè)水平：一是臨床水平；二是病理水平；三是分子水平。任何一晚期非小細(xì)胞肺癌患者的個(gè)體化治療都是建立在上述3個(gè)異質(zhì)性水平基礎(chǔ)之上。老年人晚期非小細(xì)胞肺癌也不例外。病理水平（如腺癌、鱗癌和大細(xì)胞癌等）和分子水平（如EGFR/K-RAS/ALK-EML4等）的異質(zhì)性有相對(duì)客觀評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，歧義較小；臨床水平的異質(zhì)性取決于主觀（醫(yī)師和患者）和相對(duì)客觀的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（如PS評(píng)分），歧義較大。因此，如何作到有效的臨床水平異質(zhì)性的細(xì)化是老年人非小細(xì)胞肺癌治療策略制定的關(guān)鍵。

3 小 結(jié)

綜上所述，從循證醫(yī)學(xué)角度看，老年人晚期非小細(xì)胞肺癌的化療，單藥是基礎(chǔ)，含鉑雙藥是補(bǔ)充?！袄夏耆朔伟钡膯?wèn)題實(shí)質(zhì)是如何將肺癌臨床水平的異質(zhì)性有效細(xì)化，即太簡(jiǎn)單不能說(shuō)明問(wèn)題，太復(fù)雜則失去臨床的可操作性。只有解決了這個(gè)問(wèn)題才能使所謂的老年人晚期肺癌化療力度既不過(guò)度也不會(huì)不足。

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