CD105在腫瘤抗血管治療中的研究與進(jìn)展

袁玉國， 姚計方

腫瘤已成為人類死亡的主要原因之一，其發(fā)生、發(fā)展與遺傳、環(huán)境等多種因素有關(guān)，其中轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致腫瘤患者死亡的主要原因之一，而腫瘤新生血管對腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移具有重要作用，并為腫瘤組織的新陳代謝提供必需的營養(yǎng)來源和轉(zhuǎn)移途徑。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤血管形成是一個極其復(fù)雜的過程，受多種因子的共同調(diào)節(jié)[1]，其中CD105在新生血管的形成中起著重要的作用。既然CD105作為腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的主要標(biāo)志物之一，就可通過測定CD105-MVD來觀察腫瘤的發(fā)展程度。

1 CD105的發(fā)現(xiàn)

Quackenbush等[2]在1985年首次檢出膜抗原Endoglin(為細(xì)胞膜糖蛋白，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞對轉(zhuǎn)化生長因子的反應(yīng)，參與血管發(fā)育和重塑)，其主要定位于各組織新生血管內(nèi)皮細(xì)胞(EC) 上。后來Gougos等[3-4]對該膜抗原進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)其可成為新生血管內(nèi)皮細(xì)胞的一種新標(biāo)記，且對新生血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能有重要作用。在1993 年第五屆“人類白細(xì)胞分化抗原國際協(xié)作組會議”上，將來自不同實驗室的用來測定Endoglin 的單克隆抗體歸為一個分化群(cluster of differentiation, CD)， 編號為105，即命名為CD105。CD105在腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤組織邊緣部分的血管內(nèi)皮細(xì)胞中高度表達(dá)，可成為抑制腫瘤血管生成以治療腫瘤的理想分子靶位[5]。

2 CD105結(jié)構(gòu)及功能

CD105含有633個氨基酸，相對分子質(zhì)量約為68 051，是一種與增殖相關(guān)的并可被缺氧誘導(dǎo)的蛋白，其胞膜外部分含有561個氨基酸，跨膜區(qū)域含有25個氨基酸，胞膜內(nèi)部分含有47個氨基酸，構(gòu)成CD105的尾部。在CD105的細(xì)胞外部分，有4個潛在的糖基化位點，分別是第63位、96位、109位和282位氨基酸殘基。這些糖基化位點可以被N-糖苷酶或內(nèi)糖苷酶F修飾，因此證明這些位點具備功能。

CD105的功能與轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β, TGF-β)及其受體密切相關(guān)。TGF-β抑制新生血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、遷徙和形成微血管，而CD105可抵抗TGF-β的這些功能，從而促進(jìn)血管增生[6]。CD105在血管生成過程中受不同的環(huán)境因素和細(xì)胞素的調(diào)節(jié)，缺氧及TGF-β1可以上調(diào)CD105蛋白及轉(zhuǎn)錄水平的表達(dá)，腫瘤壞死因子則抑制CD105蛋白水平的表達(dá)[7]。盡管CD105的功能還不完全清楚，但許多研究已證明其參與了血管的生長發(fā)育過程，在血管發(fā)生、發(fā)育及維持血管完整性方面發(fā)揮著重要作用，并與腫瘤的生長、擴散及轉(zhuǎn)移有關(guān)。

3 CD105與腫瘤的診斷和治療

CD105標(biāo)記的微血管密度是一個良好的預(yù)后指標(biāo)，微血管密度計數(shù)常常和生存率成反比，故可能成為腫瘤診斷、發(fā)生發(fā)展及其預(yù)后的新指標(biāo)。CD105與以往泛血管內(nèi)皮標(biāo)記因子相比，是一種較佳的新生血管生成標(biāo)志，可以作為衡量血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖狀態(tài)的指標(biāo)因子之一。以CD105為靶分子判斷惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展與研究腫瘤預(yù)后也可望成為一種有前景的方法。目前有多項研究表明，CD105在腫瘤新生血管的診斷、治療等過程中起著重要的作用。

3.1 CD105與腫瘤新生血管的關(guān)系 新生血管的形成和生長是腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的重要基礎(chǔ)。新生血管的形成包括形成前期及形成期兩個階段，在新生血管形成前期，腫瘤的血管新生能力不足，僅通過單純彌散作用同周圍組織進(jìn)行營養(yǎng)及代謝產(chǎn)物的交換，隨著腫瘤體積的增大和腫瘤數(shù)目的增多，單純擴散已不能為腫瘤提供充足的營養(yǎng)，從而不能滿足腫瘤的新陳代謝，如果沒有新生的血管為其供應(yīng)營養(yǎng)，腫瘤在達(dá)到1～2 mm 直徑或厚度后將不再增大。在新生血管形成期，在腫瘤細(xì)胞釋放的各種腫瘤血管新生因子的誘導(dǎo)下，腫瘤新生血管形成，進(jìn)入迅速生長階段，進(jìn)而發(fā)生擴散轉(zhuǎn)移。腫瘤實體內(nèi)微血管的數(shù)量與腫瘤的生長轉(zhuǎn)移密切相關(guān)， 因此，一種可靠的腫瘤新生血管標(biāo)志物將為臨床的診斷、治療及預(yù)后的判斷提供重要的參考信息。CD105與以往泛血管內(nèi)皮標(biāo)記因子相比，是一種較佳的新生血管生成標(biāo)志物，根據(jù)CD105的染色評估微血管密度的方法是目前公認(rèn)的腫瘤血管生成的量化標(biāo)準(zhǔn)的方法，其標(biāo)記的微血管密度(microvessel density, MVD)是大多數(shù)腫瘤患者生存的預(yù)后因素之一。Medetoglu等[8]研究認(rèn)為MVD 的數(shù)目和生存率成反比，可做為腫瘤診斷、發(fā)生發(fā)展、治療及預(yù)后的新指標(biāo)。

3.2 CD105與腫瘤的診斷 CD105在新生的新生血管內(nèi)皮細(xì)胞中高度表達(dá)，且與血管形成又有較大關(guān)系，這些都提示了CD105在腫瘤的診斷中起了重要的作用。Mineo等[9]對51例(男42例，女9例，平均年齡62.3歲，手術(shù)切除病理分期ⅡA 8例和ⅠB 43例)非小細(xì)胞肺癌(肺葉切除35例，全肺切除16例)患者進(jìn)行了回顧性分析：CD105在新生血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)顯著增高(P<0.0001)，并和腫瘤血管侵犯(P=0.04)相關(guān)，表明CD105和肺癌新生血管轉(zhuǎn)移存在著明顯的關(guān)系，可作為新生血管的標(biāo)記物用于抗腫瘤血管形成的研究和治療。蔣雪峰等[10]采用免疫組織化學(xué)方法對21例膠質(zhì)瘤組織標(biāo)本中不同形態(tài)的血管CD105蛋白表達(dá)情況和MVD及腫瘤臨床病理分級的關(guān)系進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示CD105蛋白高表達(dá)于新生小血管，較大血管不表達(dá)或弱表達(dá)。隨病理分級提高逐漸增高(r=0.834，P<0.01)，且不同級別膠質(zhì)瘤間差異顯著(P<0.01)。表明膠質(zhì)瘤組織中CD105-MVD可作為判斷膠質(zhì)瘤惡性程度、預(yù)后不良的重要指標(biāo)。李清明等[11]對40例喉癌組織中和正常組織中的CD105進(jìn)行了對比研究，發(fā)現(xiàn)CD105標(biāo)記的MVD[(14.90±7.40)條/0.5 mm2]顯著高于正常組織[(00.00±0.00)條/0.5 mm2]，Ⅲ、Ⅳ期喉癌組織的MVD[(27.15±9.36)條/0.5 mm2]顯著高于Ⅰ、Ⅱ期[(9.52±7.28)條/0.5 mm2]，頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組平均MVD[(27.24±8.12)條/0.5 mm2]顯著高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組[(8.04±7.25)條/0.5 mm2]，復(fù)發(fā)組MVD[(26.34±8.21)條/0.5 mm2]顯著高于未復(fù)發(fā)組[(13.62±7.11)條/0.5 mm2]，均P<0.05。由此得出了CD105所標(biāo)記的MVD可作為預(yù)測喉癌患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及評估預(yù)后的重要獨立指標(biāo)的結(jié)論。以上實驗結(jié)果說明了CD105作為腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移及預(yù)后的重要標(biāo)記，另也有文獻(xiàn)證明CD105也可作為食管癌[12]、乳腺癌[13]、肝癌[14]等腫瘤診斷和預(yù)后的重要標(biāo)記。

3.3 CD105及抗血管藥物在腫瘤中的治療 腫瘤生長或擴散、轉(zhuǎn)移必須借助于一定的途徑，新生血管便是其重要途徑之一，所以抑制腫瘤新生血管的形成和生長對于腫瘤的治療就具有較重要的意義，也是腫瘤治療的最佳方法之一。目前一些研究[15-17]已通過超聲、磁共振、電子計算機斷層掃描、正電子發(fā)射、紅外熒光成像、CD105分子的斷層成像等非介入腫瘤新生血管成像方式實現(xiàn)了非侵入性的CD105表達(dá)成像，為腫瘤患者的進(jìn)一步治療提供了良好的基礎(chǔ)。自1971年抗血管理論在美國提出以后，抗血管治療一直以來就是抗腫瘤治療的熱點和難點。經(jīng)過40余年的研究，雖然和理想的抗血管藥物還有一定的差距，但也取得了一些成績。 2004年2月26日美國FDA批準(zhǔn)了一種單克隆抗體抗人血管內(nèi)皮生長因子-貝伐單抗(商品名Avastin，中文名阿瓦斯丁)作為結(jié)腸癌和肺癌第二線治療藥物。是美國第一個獲得批準(zhǔn)上市的抑制腫瘤血管生成的藥物。臨床試驗已證明貝伐單抗對治療非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌具有更高的疾病控制率[18]。與CD105相關(guān)的抗血管藥物研究并不成熟，Wood等[19]的研究在單克隆抗體治療以及CD105的預(yù)防接種獲得了一些成功，兩種靶向疫苗LLO-CD105A和LM-LLO-CD105B抑制新生血管形成，對原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療產(chǎn)生了有效免疫反應(yīng)。Seon等[5]把CD105作為一個目標(biāo)VTAT，已經(jīng)進(jìn)行第一階段的臨床試驗，并初步證明CD105 單克隆抗體表現(xiàn)出持續(xù)的抗腫瘤功效及抗轉(zhuǎn)移特性，并沒有顯示出明顯的副作用。相信隨著進(jìn)一步研究，抗CD105靶向血管治療作為一種新型抗腫瘤治療方法，將會取得更大的進(jìn)展。

4 展望

抑制腫瘤新生血管形成作為一種嶄新的抗癌戰(zhàn)略， 是通過直接或間接切斷腫瘤賴以生長和轉(zhuǎn)移的營養(yǎng)來源和遷移通道以發(fā)揮抗癌效應(yīng)，其研究成果對拓展惡性腫瘤治療新途徑具有極為重要的理論與臨床價值。如果找到一個合適的血管標(biāo)志物，在腫瘤治療過程中，血管靶向抗血管生成治療(VTAT)將比傳統(tǒng)的腫瘤靶向治療更具優(yōu)越性。推測CD105作為新生血管較具特異性的標(biāo)志物，將可成為抑制腫瘤血管生成治療的理想靶點，在惡性腫瘤的診斷、治療、預(yù)后中將可能發(fā)揮重要的作用。

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