Rho／ROCK信號通路與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

王松林（綜述） 劉學(xué)源（審校）

Rho／ROCK是機體各組織中普遍存在的一條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，介導(dǎo)的信號通路參與細胞的收縮、黏附、遷移、增殖、細胞骨架的形成等多種細胞生物學(xué)行為和功能［1－2］。目前越來越多的證據(jù)表明，Rho／ROCK在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，對Rho／ROCK信號通路的研究將為某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷治療提供新的思路。

1 Rho／ROCK信號通路的組成

Rho／ROCK信號通路的關(guān)鍵分子包括Rho GTP酶、Rho激酶（Rho associated kinase，ROCK）及其作用底物。

1.1 Rho GTP酶

Rho蛋白是一種Ras相關(guān)單體GTP酶，是由約200-300個氨基酸組成的只有一個亞基的多肽，分子量為20-30 kDa。它廣泛分布于哺乳動物的組織細胞中，被稱為小G蛋白超家族。RhoA、Racl和Cdc42是目前研究最多的Rho家族成員，其中研究比較透徹的是RhoA［3］。

許多因素可導(dǎo)致Rho蛋白的激活：髓鞘相關(guān)抑制因子（MAG、OMgp、Nogo）通過NgR先與p75NTR形成復(fù)合物，然后與 MAG、OMgp、Nogo結(jié)合，通過第二信使cAMP和Ca2＋激活 Rho蛋白，啟 動下游 Rho／ROCK 信 號 通路［4，5］；ERM（ezrin／radixin／moesin）家族對Rho蛋白的活化起正反饋作用［6］。C3轉(zhuǎn)移酶則通過二磷酸腺苷（ADP）使Rho蛋白失活，抑制了Rho蛋白移動到胞膜從而抑制其生物學(xué)作用［7］。

1.2 ROCK

ROCK為絲／蘇氨酸蛋白激酶，已發(fā)現(xiàn)的ROCK分為ROCK I（ROCKβ）和 ROCK II（ROCKα），完整的 ROCK I和ROCK II約含有1300個氨基酸，分子量約為160 KDa，其分子結(jié)構(gòu)自N端依次含有激酶催化結(jié)構(gòu)域（kinase domain／catalytic domain，CD）、Rho蛋白結(jié)構(gòu)域 （Rho-binding domain，RBD）、PH 結(jié)構(gòu)域（pleckstrin-homology domain）和半胱 氨 酸 富 集 結(jié) 構(gòu) 域 （cysteine-rich repeat domain，CRD）［8，9］。

在靜息狀態(tài)下ROCK的RBD和PH區(qū)與CD區(qū)相互作用，抑制了其活性，當(dāng)激活狀態(tài)的Rho蛋白主要是RhoA，激活的GTP·RhoA與RBD相互作用時改變了ROCK的構(gòu)型，從而解除了RBD與PH對它的抑制，暴露ROCK的催化活性中心，即被激活。激活的ROCK發(fā)生定向轉(zhuǎn)位與肌球蛋白輕鏈（myosin light chain，MLC）靠近，將 MLC磷酸化而發(fā)生肌絲收縮作用，同時也能將肌球蛋白輕鏈磷酸酶（myosinLight chain phosphase，MLCP）磷酸化而使 MLCP失活，阻止了磷酸化的MLC脫磷酸失活，促進肌絲收縮，從而影響肌動肌球蛋白的聚合，造成生長錐萎陷、軸突回縮［10］，這一過程稱為ROCK參與MLC磷酸化的經(jīng)典途徑。

ROCK I和ROCK II兩者具有高度的同源性，研究發(fā)現(xiàn)，ROCKⅠ主要存在于非神經(jīng)組織如心臟、肺、骨胳肌等細胞；ROCKⅡ主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，如大腦皮質(zhì)、海馬錐體神經(jīng)元、小腦浦肯野細胞等［11］。

1.3 作用底物

MLC和MLCP是最早發(fā)現(xiàn)的ROCK的經(jīng)典作用底物。另外，Rho激酶的底物還包括肌球蛋白磷酸酶的肌球蛋白結(jié)合亞單位（myosinbinding subunit，MBS）、ERM 家族蛋白、內(nèi)收蛋白 （Adducin）、LIM激酶等。在神經(jīng)系統(tǒng)中Rho／ROCK的一些作用底物包括CRMP2、vimentin、GFAP、NF、MAP2和tau等［8］。

2 Rho／ROCK信號通路與疾病

Rho／ROCK信號通路參與了細胞的多種功能，Rho和或ROCK的高表達或過度激活在多種疾病發(fā)病過程中起重要作用。Rho可以被多種細胞因子和炎應(yīng)介質(zhì)活化，包括血小板源性生長因子（PDGF）、轉(zhuǎn)化生長因子－β（TGF-β）、血管緊張素II（AngⅡ）、內(nèi)皮素-1（ET-1）、白介素-1（IL-1）等均能激活Rho／ROCK信號通路，而這些細胞因子和血管活性物質(zhì)是介導(dǎo)炎疾損傷與纖維組織增生性疾病發(fā)生的重要物質(zhì)，Rho／ROCK信號通路整合在這些炎癥介質(zhì)的受體后效應(yīng)中，參與這些疾病的病理生理過程［12，13］。

Rho／ROCK信號通路參與血壓調(diào)節(jié)，研究表明Rho／ROCK信號通路參與血管緊張素Ⅱ-1型受體（AT1-R）的信號傳導(dǎo)［14］，同時也發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的Rho激酶主要分布于延髓的孤束核，應(yīng)用Rho激酶抑制劑，降低孤束核ROCKⅡ的活性可使血壓持續(xù)下降［15］。Rho／ROCK參與血管平滑肌細胞DNA的合成及細胞遷移［16］，通過向下調(diào)節(jié)一氧化氮合酶（eNOS）的表達［17］，調(diào)節(jié)低密度脂蛋白的水平等機制來參與動脈粥樣硬化（AS）發(fā)展。Rho／ROCK參與正性調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)（extraeellularmatrix，ECM）的積聚，導(dǎo)致肝、肺及腎間質(zhì)的纖維化［18］。Rho／ROCK信號通路還與肺動脈高壓、糖尿病視網(wǎng)膜病變，腫瘤的發(fā)生［19－21］等疾病相關(guān)。

3 Rho／ROCK信號通路與神經(jīng)系統(tǒng)疾病

3.1 Rho／ROCK與缺血性腦血管病

缺血性腦血管?。╨schemic cerebrovascular disease）是各種原因?qū)е碌难┎蛔銓?dǎo)致氧氣和葡萄糖的供給不足，引起細胞內(nèi)代謝失衡并通過氧化應(yīng)激，炎癥反應(yīng)和凋亡等多種途徑導(dǎo)致細胞死亡。

眾所周知，心腦血管疾病的病理基礎(chǔ)是AS，Rho／ROCK參與血管平滑肌細胞DNA的合成及細胞遷移，向下調(diào)節(jié)eNOS的表達，調(diào)節(jié)低密度脂蛋白的水平等機制來參與動脈血管內(nèi)膜的增生、血管痙攣及狹窄的發(fā)生［16，17］。

無論是急性還是慢性缺血性腦血管病，在腦缺血的病程中，血管平滑肌的收縮導(dǎo)致血管狹窄都是一個重要的因素。平滑肌細胞的張力取決于胞漿內(nèi)磷酸化／脫磷酸化的MLC相互轉(zhuǎn)換的動態(tài)平衡，MLC的磷酸化水平是決定平滑肌收縮程度的一個重要因素。MLC的磷酸化水平受到依賴Ca2＋／鈣調(diào)蛋（calmodulin，CaM）的肌球蛋白輕鏈激酶（myosin light chain kinase，MLCK）和鈣離子非依賴的 MLCP的雙重調(diào)節(jié)，而Rho／ROCK是一條非Ca2＋依賴的信號通路，因此通過磷酸化MLC直接激活和磷酸化抑制MLCP的活性來增加MLC的磷酸化水平，增強血管收縮力，但是導(dǎo)致了微循環(huán)障礙［22］，導(dǎo)致了腦缺血［23］。Steven等發(fā)現(xiàn)在急性腦梗死后的48小時血漿中MBS和P-MBS表達量明顯升高［24］。

腦血管痙孿（CVS）是蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage，SAH）最嚴重的并發(fā)癥之一，常常引起嚴重的缺血性腦損害。研究發(fā)現(xiàn)，SAH后蛛網(wǎng)膜下腔的凝血塊釋放的氧合血紅蛋白，血管內(nèi)皮細胞釋放的ET-1，血管周圍炎性細胞釋放的炎性因子IL-6、TNF-α等，還包括生長因子PDNF等參與了血管痙攣的發(fā)生［25，26］。其中氧合血紅蛋白由于脂質(zhì)過氧化反應(yīng)產(chǎn)生氧自由基，誘導(dǎo)ET-1產(chǎn)生并與一氧化氮（NO）結(jié)合，阻止NO的血管舒張作用，同時破壞NO合成酶使血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的NO減少，引起血管痙攣發(fā)揮著重要作用。這些細胞因子和炎性介質(zhì)包括氧合血紅蛋白能激活Rho／ROCK信號通路［27］，因此進一步加重腦血管痙攣。由此也說明短暫的腦血管痙攣在短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）發(fā)病中的作用機制。

3.2 Rho／ROCK與阿爾茨海默病

阿爾茨海默病（Alzheimer＇s disease，AD）是以進行性認知功能減退包括記憶障礙和癡呆為特征的神經(jīng)變性疾病，其基本病理是老年斑中心的β淀粉樣蛋白（βamylid，Aβ）沉積和神經(jīng)元內(nèi)的神經(jīng)元纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles，NFT）。目前研究認為，Aβ的神經(jīng)毒性蓄積作用，引起腦內(nèi)炎癥級聯(lián)反應(yīng)、神經(jīng)原纖維纏結(jié)、軸突損傷等最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，是各種原因誘發(fā)AD的共同途徑［28，29］。

在AD研究中Petratos等發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)Aβ可能是通過活化Rho激酶磷酸化腦衰調(diào)節(jié)蛋白-2（collap sinresponse mediator protein 2，CRMP-2干擾神經(jīng)微管蛋白的聚合，從而抑制神經(jīng)的生長［30］。Salminen等報道了Aβ可以阻滯蛋白激酶A（proteinkinase，PKA）并刺激ROCK介導(dǎo)的信號途徑，并以此途徑加強肌動蛋白微絲的解聚最終引起突觸損傷［31］。Desire等同樣指出Rho蛋白是引起Aβ產(chǎn)生增加的重要物質(zhì)之一［32］。另外Aβ在腦內(nèi)聚集發(fā)揮神經(jīng)毒性作用，刺激膠質(zhì)細胞釋放如IL-1、GFAP、TNFa等，這些細胞因子可以激活Rho蛋白或是Rho／ROCK的作用底物，進一步通過Rho／ROCK通路加重神經(jīng)元的損傷。

在以C型尼曼－皮克?。∟iemann-Pick dieases C，NPC）小鼠為模型研究神經(jīng)變性性疾病中發(fā)現(xiàn)NPC與AD在神經(jīng)元變性機制中，細胞骨架結(jié)構(gòu)的破壞，NFT的形成以及膽固醇代謝障礙等方面相似［33－34］，Rho／ROCK 信號通路在 NPC小鼠神經(jīng)元骨架變性中發(fā)揮著重要作用，ROCKⅡ表達在腦組織的皮層神經(jīng)元、海馬的錐體細胞及小腦浦肯野神經(jīng)元，在以上的部位可以使vimentin、GFAP、NF-L等磷酸化，使得中間絲蛋白解體［35，36］。

近年來發(fā)現(xiàn)他汀類藥物在AD的防治中發(fā)揮著重要作用，而發(fā)揮作用的途徑則是通過抑制異戊二烯化影響Rho／ROCK信號途徑，進而影響APP的代謝及Aβ的沉積。多項研究結(jié)果表明Rho／ROCK信號通路參與了他汀類藥物的多重效應(yīng)及其作用機制［37］。

3.3 Rho／ROCK與多發(fā)性硬化

多發(fā)性硬化（multiple selerosis，MS）是發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）白質(zhì)內(nèi)的由CD4＋T細胞介導(dǎo)的脫髓鞘性自身免疫性疾病，它具有標志性的病理事件包括外周T淋巴細胞活化進入CNS、血腦屏障功能障礙、軸突變性、髓鞘脫失以及反應(yīng)性膠質(zhì)細胞增生等。實驗性自身免疫性腦脊髓炎（experimental autoimmune encephafomyelitis，EAE）是研究MS的較好的動物模型，在對EAE的研究中發(fā)現(xiàn)血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）功能障礙和神經(jīng)軸突損害是MS發(fā)病機制中的重要事件，研究證實［38，39］，Rho／ROCK通路的激活參與MS的病理過程。

Rho／ROCK信號通路激活，促進內(nèi)皮細胞胞質(zhì)F-actin收縮，同時使內(nèi)皮細胞間的緊密連接蛋白（occludin）破壞，導(dǎo)致內(nèi)皮細胞間頂端連接復(fù)合體（apical junctional complex，AJC）破壞，結(jié)果使 BBB的通透性增加［40，41］。激活的 Rho／ROCK影響肌動肌球蛋白的聚合，造成軸突回縮，研究者在應(yīng)用ROCK特異性抑制劑法舒地爾采用鞘內(nèi)注射的方法，結(jié)果促進了損傷軸突和髓鞘的形成，促進EAE的恢復(fù)，在對EAE的研究發(fā)現(xiàn)ROCKⅡ的表達明顯上升，鹽酸法舒地爾能夠顯著改善EAE的癥狀［42］。另外，Rho和ROCK提升MLC的磷酸化水平，增加肌動肌球蛋白的收縮力從而促使CD4＋T細胞在細胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）中的遷移進入CNS［43］。

3.4 Rho／ROCK與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病

在對脊髓損傷后阻礙軸突再生的研究中發(fā)現(xiàn)Rho／ROCK信號通路的激活發(fā)揮了重要作用，研究發(fā)現(xiàn)Rho／ROCK通路可被髓鞘相關(guān)抑制因子（MAG、OMgp、Nogo）和膠質(zhì)瘢痕中的CSPGs激活，從而影響肌動肌球蛋白的聚合，造成生長錐萎陷、軸突再生障礙［44］，應(yīng)用Rho或ROCK抑制劑均解除了神經(jīng)生長的抑制，促進神經(jīng)軸突的生長［45］。

研究中發(fā)現(xiàn)Rho和ROCK的表達與膠質(zhì)瘤的惡性程度成正相關(guān)［46］，應(yīng)用ROCK抑制劑Y27632能抑制膠質(zhì)瘤細胞的遷移和增殖［47］。對于Rho／ROCK參與腫瘤發(fā)病的機制尚不清楚，推測Rho／ROCK仍然以影響細胞骨架、影響腫瘤細胞的遷移和其他致腫瘤通路發(fā)生了交叉對話（crosstalk）相關(guān)。

綜上，Rho／ROCK信號通路通過調(diào)節(jié)細胞骨架蛋白的合成、降解、移動和收縮影響細胞的基本生命過程。從胚胎發(fā)育到正常的生理、疾病的發(fā)生發(fā)展過程都起了非常重要的作用。Rho／ROCK信號通路的異常激活在缺血性腦血管病和神經(jīng)變性疾病中所起的作用是近年來研究的熱點，因此對Rho／ROCK信號通路的研究將為某些神經(jīng)系統(tǒng)疾病的診斷治療提供新的思路。

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