藥物非臨床毒代動力學(xué)研究進展

杜武，許家星，張娟，劉兆華，劉兆平

(山東大學(xué)1.藥學(xué)院，2.新藥評價中心，山東濟南250012)

藥物非臨床毒代動力學(xué)研究進展

杜武1，2，許家星2，張娟1，劉兆華2，劉兆平2

(山東大學(xué)1.藥學(xué)院，2.新藥評價中心，山東濟南250012)

藥物非臨床毒代動力學(xué)是藥代動力學(xué)在全身暴露評價中的延伸，或為非臨床毒性研究的一部分，或為某一專設(shè)支持性研究，可為藥物臨床試驗或應(yīng)用提供安全性依據(jù)。目前毒代動力學(xué)已由最初的解釋毒性試驗結(jié)果逐漸擴展至毒性機制研究，成為在藥物非臨床和臨床研究間的橋梁，同時其研究范圍也擴展至藥物代謝產(chǎn)物等的安全性評價中。本文就毒代動力學(xué)的實施、復(fù)合因素以及國內(nèi)外研究進展進行綜述，并展望其發(fā)展新方向。

藥代動力學(xué);毒性作用;評價研究

藥物非臨床毒代動力學(xué)是藥代動力學(xué)在全身暴露評價中的延伸，其可結(jié)合于各種毒性試驗而成為毒性研究的一部分，也可獨立于毒性試驗之外而成為專設(shè)支持性研究［1］。毒代動力學(xué)通過測定藥物及其相關(guān)物質(zhì)體內(nèi)暴露的血漿或組織濃度，獲得劑量與體內(nèi)暴露水平之間的線性或非線性規(guī)律，用于闡明毒理學(xué)發(fā)現(xiàn)或毒性反應(yīng)與劑量或血藥濃度之間的關(guān)系，最終為藥物臨床試驗或應(yīng)用提供安全性依據(jù)。

由于現(xiàn)代分析方法的發(fā)展和應(yīng)用，毒代動力學(xué)研究由最初的解釋毒性實驗結(jié)果逐漸擴展至毒性機制研究，并日益成為藥物非臨床研究的一項重要評價內(nèi)容;同時其作為藥物非臨床和臨床研究之間的橋梁［1］，將兩者更加緊密地聯(lián)系在一起。此外，毒代動力學(xué)研究亦擴展至藥物代謝產(chǎn)物和新型藥物輔料的安全性評價中，為在實驗動物體內(nèi)評價可能暴露于人體的藥物相關(guān)物質(zhì)安全性研究提供了有力支持。本文就毒代動力學(xué)的實施、復(fù)合因素及在國內(nèi)外研究進展進行綜述。

1 毒代動力學(xué)研究及影響其實施的因素

1.1 毒代動力學(xué)研究的實施

毒代動力學(xué)研究通常結(jié)合于各種毒性試驗中，被稱為“伴隨毒代動力學(xué)”，亦可在模擬毒性研究條件下的支持性實驗中開展。伴隨毒代動力學(xué)是藥物非臨床安全性評價的組成部分，其應(yīng)嚴格遵循藥物非臨床研究質(zhì)量指導(dǎo)規(guī)范進行實驗;而在模擬毒性研究的條件下，回顧性設(shè)計并以獲取安全性評價數(shù)據(jù)為目的的毒代動力學(xué)研究也應(yīng)遵循非臨床研究質(zhì)量指導(dǎo)規(guī)范進行實驗［1］。

毒代動力學(xué)研究一般需選定合適實驗動物，以合理給藥途徑、頻率和劑量水平進行給藥，于合理采樣時間點采集含有藥物原型和(或)代謝物的血漿或血清等樣品并進行測定，最終獲取血藥峰濃度(maximum concentration，cmax)、藥時曲線下面積(areaundercurve，AUC)和半衰期等常用暴露(0531)88380319參數(shù)［1］。近年來，平均血漿藥物濃度也被推薦至藥物安全性研究中，其通過計算單位時間內(nèi)的AUC，用于解釋藥物劑量-效應(yīng)等關(guān)系［2］。

1.2 影響毒代動力學(xué)研究的復(fù)合因素

諸多復(fù)合因素會增加毒代動力學(xué)研究實施的復(fù)雜性(圖1)，為提高以毒代動力學(xué)信息為基礎(chǔ)預(yù)測人體安全性的準確性，需考慮特殊藥物的性質(zhì)、最適動物的選擇、待測物質(zhì)的確定、檢測方法的選用、人體特殊性以及毒代動力學(xué)及參數(shù)與毒理效應(yīng)之間的相關(guān)性等因素。

圖1 影響毒代動力學(xué)研究的因素.ADME:機體對外源物的吸收、分布、代謝和排泄.

隨著現(xiàn)代制藥技術(shù)的進步，創(chuàng)新藥物研發(fā)方興未艾，這為毒代動力學(xué)研究提出了新的挑戰(zhàn)。如手性藥物，其同分異構(gòu)體作用于同一靶點卻可能具有不同親和力，在采用氣相色譜-質(zhì)譜-單選擇離子檢測法，同時對絲氨酸對映體進行定量檢測［3］;如前藥為修飾過的母藥，其進入機體后被代謝為活性成分而發(fā)揮藥效，因此，以前藥的活性代謝物作為全身暴露的待測物質(zhì)更為合理［4］;肽類、蛋白類和單克隆抗體藥物等生物技術(shù)藥物，近年來也發(fā)展迅猛并成功用于臨床治療［5］，在毒代動力學(xué)研究中，采用放射性同位素標記法、免疫印跡法以及ELISA法等新方法對相應(yīng)藥物進行檢測［6-7］。

不同實驗動物可能對同一藥物顯示不同靈敏度，如大鼠和犬在分別給予未見不良反應(yīng)劑量水平(no observed adverse effect level，NOAEL)的止痛藥物后，大鼠的血漿藥物AUC值是犬的4倍，提示大鼠對此藥物比犬更為敏感［8］。又如人源化的生物技術(shù)藥物由于抗原性很難在常規(guī)實驗動物體內(nèi)實施檢測，已有研究者嘗試在黑猩猩和基因敲除小鼠上進行毒代動力學(xué)研究［9］。

藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運過程也存在諸多復(fù)合因素。藥物吸收很大程度上取決于給藥途徑，給藥途徑的不同則有可能對毒代動力學(xué)檢測產(chǎn)生影響;被吸收的藥物可通過機體循環(huán)系統(tǒng)被轉(zhuǎn)運至機體各器官組織，此時藥物的血漿蛋白結(jié)合率及組織親和力的異常，則會導(dǎo)致藥物最終分布的異常。若藥物可誘導(dǎo)或抑制代謝酶，則會導(dǎo)致藥物及代謝物的異常累積或產(chǎn)生有毒代謝物而改變藥物毒性作用。排泄過程中若存在肝腸循環(huán)、腎小管重吸收等現(xiàn)象，則會引起藥物濃度波動進而干擾毒性研究結(jié)果。

人體與實驗動物的種屬間差異是預(yù)測藥物人體安全性的首要障礙，如單克隆抗體TGN1412在實驗動物中顯示良好的安全性，但在臨床試驗中卻出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)［10］;此外，患者人群多種病理生理狀態(tài)也會影響預(yù)測的準確性，例如患者肝腎功能不全直接影響藥物的清除，有極少數(shù)患者會對少量藥物暴露產(chǎn)生過敏反應(yīng)等。

2 毒代動力學(xué)的研究領(lǐng)域及意義

2.1 探索藥物的劑量-暴露-毒性關(guān)系

傳統(tǒng)毒性實驗是通過劑量-毒性反應(yīng)來研究受試藥物的安全性，但對藥物真正的體內(nèi)暴露關(guān)注不足，而毒代動力學(xué)則可定量動態(tài)描述藥物體內(nèi)暴露情況，并通過毒代參數(shù)或藥物濃度測量值為毒性實驗結(jié)果解釋提供依據(jù)。在重復(fù)給予受試藥物后，實驗動物體內(nèi)藥物暴露一般與劑量、暴露時間呈現(xiàn)相關(guān)性，如在柚皮苷(naringin)的毒代研究中發(fā)現(xiàn)，藥物的暴露量與劑量水平增加呈比例關(guān)系［11］;而藥物暴露量的增加則極可能增加藥物使用的風(fēng)險性，如鹽酸雙苯氟嗪(dipfluzine)毒性與藥物全身暴露呈線性［12］。此外，cmax和AUC值也可用于定量評價藥物毒性，如在兩種喹諾酮類藥物的毒代動力學(xué)研究中，發(fā)現(xiàn)喹諾酮類藥物900 mg·kg-1組的cmax和AUC0→24h值均低于氧氟沙星300 mg·kg-1陽性對照組的相應(yīng)參數(shù)值，提示兩種受試藥物具有較低的毒性［13］。

2.2 尋找藥物的毒性靶器官

機體某些組織器官可能由于大量血液灌流(如肝和腎)或?qū)κ茉囁幬锏母哂H和力，引起過量藥物及代謝物的積蓄繼而受損，而毒代動力學(xué)的藥物濃度測量值和各種參數(shù)，在揭示毒性靶器官和組織研究中發(fā)揮著重要作用。如在9-〔2-(膦酰甲氧基)乙基〕腺嘌呤一鈉鹽毒代研究中，腎清除率的下降提示藥物對腎的毒性作用［14］;在兩性霉素B的毒代研究中，脾、肝和腎因蓄積高濃度的受試藥物而被疑為毒性靶器官［15］;司帕沙星在關(guān)節(jié)軟骨中的濃度遠高于血漿藥物濃度，提示前者可能為藥物毒性的靶組織［16］。

2.3 毒性生物標志物的發(fā)現(xiàn)

近年來，毒性生物標志物因在評價藥物毒性損害時更為直觀簡便而廣受關(guān)注，而毒代動力學(xué)在毒性生物標志物的研究中有著巨大潛力。在MLN8866的毒代研究中，血清淀粉樣蛋白A和觸珠蛋白的增長水平與受試藥物的全身暴露(以cmax和AUC0-4d表征)和毒性結(jié)果成正相關(guān)關(guān)系，提示上述兩種蛋白可作為MLN8866治療時潛在的毒性生物標志物［17］。在特殊情況下，當藥物毒性標志物不易獲取時，傳統(tǒng)監(jiān)測手段依然可以與毒代動力學(xué)研究相結(jié)合達到毒性監(jiān)測的目的。如在諾氟沙星的中樞神經(jīng)毒性研究中發(fā)現(xiàn)腦電圖的總響應(yīng)值與藥物AUC0→∞相關(guān)聯(lián)，提示EEG可作為諾氟沙星中樞神經(jīng)毒性早期診斷方法之一［18］。

2.4 非線性動力學(xué)研究

有些藥物的體內(nèi)過程(ADME)存在酶或載體的參與，當給藥劑量及藥物體內(nèi)濃度達到一定限度時，酶催化或載體轉(zhuǎn)運能力即達到飽和，使藥代動力學(xué)參數(shù)隨劑量改變而變化，從而出現(xiàn)非線性動力學(xué)現(xiàn)象。例如維生素B2通過近端小腸的非Na+依賴性載體以主動轉(zhuǎn)運方式吸收［19］，一定劑量的維生素B2可飽和該轉(zhuǎn)運載體，使藥物的吸收率不隨劑量增加而變化［20］。藥物毒性實驗劑量設(shè)置是以假定藥物的劑量與毒性呈正比關(guān)系為前提的，而藥物的非線性動力學(xué)性質(zhì)可能導(dǎo)致毒性研究中的劑量限制或使毒理學(xué)發(fā)現(xiàn)無效，此時毒代動力學(xué)研究將非常有助于評價劑量與暴露間的相關(guān)性［1］。如在兩性霉素B脂質(zhì)體的毒代研究中，發(fā)現(xiàn)藥物的分布可被飽和，藥物清除率和分布容積均隨著劑量增加而下降，提示其具有非線性動力學(xué)特性;同時通過對藥物毒性定量評估，發(fā)現(xiàn)藥物毒性仍與劑量呈線性關(guān)系，證實藥物毒性風(fēng)險并未因藥物的非線性動力學(xué)特性而增加［15］。此外，有些藥物在一定劑量下可誘導(dǎo)或抑制代謝酶而使藥物消除異常，亦可引起非線性動力學(xué)現(xiàn)象。如在阿伐麥布(avacimibe)的毒代動力學(xué)研究中比較了其在第1和第9天的cmax和AUC值，發(fā)現(xiàn)所有劑量組下該數(shù)值均降低，提示受試藥物可能誘導(dǎo)肝CYP3A酶而出現(xiàn)非線性動力學(xué)現(xiàn)象［21］。

2.5 藥物代謝產(chǎn)物研究

有些藥物可被代謝酶代謝成為毒性產(chǎn)物，而其毒性代謝產(chǎn)物將加劇細胞損傷而出現(xiàn)器官毒性。以對乙酰氨基酚為例，大量藥物被服用后會被肝藥酶直接氧化生成乙酰苯醌亞胺，乙酰苯醌亞胺將破壞拓撲異構(gòu)酶Ⅱα而最終引起肝細胞大量壞死［22］。同樣，當受試藥物被代謝為藥理毒理活性產(chǎn)物并產(chǎn)生明顯組織器官反應(yīng)時，毒代動力學(xué)檢測將非常有助于揭示藥物毒性產(chǎn)生機制。如藥物CB1954在臨床試驗中顯示具有肝毒性，于是選用CD-1裸鼠和SD大鼠，分別給予以最大耐受量水平的藥物并對其去硝基代謝產(chǎn)物進行測定，結(jié)果顯示代謝物在小鼠肝中濃度高于血漿水平，而大鼠體內(nèi)代謝物只存于肝而未見于血漿中，確證了藥物毒性代謝物與肝毒性的關(guān)聯(lián)性［23］;又如新型抗焦慮藥物PNU-101017在毒性試驗中可引起實驗動物死亡，通過檢測藥物的代謝產(chǎn)物對其毒性發(fā)生機制進行了深入探討［24］。

此外由于種屬間差異性，有些藥物在人體內(nèi)可能被代謝為非比例高水平代謝產(chǎn)物，后者需在實驗動物中進行進一步的安全性研究。指導(dǎo)原則［25］規(guī)定，如果臨床研究中發(fā)現(xiàn)的代謝產(chǎn)物未見于測試動物中，或其在測試動物中暴露水平遠低于人體，則需進行進一步的動物試驗以確定該代謝產(chǎn)物的潛在毒性;此時，應(yīng)首先確認一種可形成該代謝產(chǎn)物充分暴露水平(與人體暴露量相當或更高)的動物種屬，并于該動物種屬中研究藥物毒性;若不能確認相關(guān)動物種屬，則可合成該代謝產(chǎn)物并直接給予動物以進一步進行安全性評估。因此，待測代謝產(chǎn)物在實驗動物中的充分暴露是該研究的關(guān)鍵，而毒代動力學(xué)將非常有助于保證待測代謝產(chǎn)物的充分暴露，這為藥物代謝產(chǎn)物安全性研究提供了有力支持［25］。

2.6 毒代動力學(xué)與臨床研究

藥物研發(fā)是貫穿于非臨床和臨床研究的動態(tài)反饋過程，毒代動力學(xué)作為其間的橋梁將兩者更加緊密地聯(lián)系在一起。毒代動力學(xué)測定的血/組織藥物濃度是藥效/毒效的物質(zhì)基礎(chǔ)，如果非臨床研究可以發(fā)現(xiàn)或找到血/組織藥物濃度與毒效或無毒性反應(yīng)之間的關(guān)系，則可以應(yīng)用血藥濃度這一橋梁在人體試驗中通過藥物劑量-濃度關(guān)系來保證臨床安全性。如新藥Ⅰ期臨床試驗以最大推薦起始劑量作為人體首劑最大安全起始劑量，最大推薦起始劑量首先以非臨床動物毒性試驗的NOAEL劑量換算為人體等效劑量，然后選擇最低人體等效劑量除以安全系數(shù)(一般為10)而得［26］。毒代動力學(xué)可對實驗動物NOAEL水平下藥物暴露進行監(jiān)測，并與人體最大推薦起始劑量下的藥物暴露量進行比較，從而輔助確認最大推薦起始劑量的合理性并保障受試者的安全［8］。

此外，在實驗動物中回顧性地開展毒代動力學(xué)試驗，可對藥物臨床試驗信息進行驗證和深入研究。如CB1954在臨床試驗中顯示具有肝毒性，研究者通過開展毒代動力學(xué)試驗，最終確認毒性代謝物與肝毒性的關(guān)聯(lián)性［23］;而于代謝產(chǎn)物的安全性研究中開展毒代動力學(xué)研究，對保證受試物充分暴露起到關(guān)鍵作用［25］。

2.7 其他

藥物經(jīng)不同給藥途徑進入機體可能會具有不同藥物暴露情況，故擬改變給藥途徑的藥物需考慮進行毒代動力學(xué)評價;另外已上市藥物合用并作為復(fù)方藥物開發(fā)時，由于藥物的動力學(xué)性質(zhì)可能發(fā)生改變，亦需毒代動力學(xué)對藥物暴露情況進行評價［8］;而新型藥物輔料近年來被認定為新化學(xué)實體，必要時也需進行毒代動力學(xué)的評價［27-28］。

3 展望

高效液相色譜-質(zhì)譜和高效液相色譜-質(zhì)譜-質(zhì)譜等儀器分析方法為毒代動力學(xué)檢測提供了堅實的基礎(chǔ);也正是由于分析方法的進步，更加深入地尋找與檢測毒性代謝產(chǎn)物逐漸被納入毒代動力學(xué)研究領(lǐng)域中，這將有利于闡明藥物毒性發(fā)生機制并完善藥物安全性研究。同時新藥研發(fā)是貫穿于非臨床和臨床研究的動態(tài)反饋過程，毒代動力學(xué)作為其間的橋梁將兩者更加緊密地聯(lián)系在一起，而其在藥物代謝產(chǎn)物等藥物相關(guān)物質(zhì)的安全性研究中的作用也將愈加重要?？傊敬鷦恿W(xué)日益成為藥物非臨床研究的一項重要評價內(nèi)容，相信隨著創(chuàng)新藥物研發(fā)的不斷深入，其必將發(fā)揮更大的作用。

［1］FDA.Toxicokinetics:The Assessment of Systemic Exposure in Toxicity Studies［EB/OL］［1995-05-25］http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM074937.pdf

［2］Smith DA，Morgan P，Vogel WM，Walker DK.The use of C(av)rather than AUC in safety assessment［J］.Regul Toxicol Pharmacol，2010，57(1):70-73.

［3］Hasegawa H，Shinohara Y，Masuda N，Hashimoto T，Ichida K.Simultaneous determination of serine enantiomers in plasma using Mosher's reagent and stable isotope dilution gas chromatographymass spectrometry［J］.J Mass Spectrom，2011，46(5):502-527.

［4］Ravel D，Dubois V，Quinonero J，Meyer-Losic F，Delord J，Rochaix P，et al.Preclinical toxicity，toxicokinetics，and antitumoral efficacy studies of DTS-201，a tumor-selective peptidic prodrug of doxorubicin［J］.Clin Cancer Res，2008，14(4):1258-1265.

［5］Lin JH.Pharmacokinetics of biotech drugs:peptides，proteins and monoclonal antibodies［J］.Curr Drug Metab，2009，10(7):661-691.

［6］Coowanitwong I，Keay SK，Natarajan K，Garimella TS，Mason CW，Grkovic D，et al.Toxicokinetic study of recombinant human heparinbinding epidermal growth factor-like growth factor(rhHB-EGF)in female Sprague Dawley rats［J］.Pharm Res，2008，25(3):542-550.

［7］Nordstrom JL，Gorlatov S，Zhang W，Yang Y，Huang L，Burke S，et al.Anti-tumor activity and toxicokinetics analysis of MGAH22，an anti-HER2 monoclonal antibody with enhanced Fcγ receptor binding properties［J］.Breast Cancer Res，2011，13(6):R123.

［8］Baldrick P.Toxicokinetics in preclinical evaluation［J］.Drug Discov Today，2003，8(3):127-133.

［9］Clarke J，Leach W，Pippig S，Joshi A，Wu B，House R，et al.Evaluation of a surrogate antibody for preclinical safety testing of an anti-CD11a monoclonal antibody［J］.Regul Toxicol Pharmacol，2004，40(3):219-226.

［10］Stebbings R，F(xiàn)indlay L，Edwards C，Eastwood D，Bird C，North D，et al."Cytokine storm"in the phaseⅠtrial of monoclonal antibody TGN1412:better understanding the causes to improve preclinical testing of immunotherapeutics［J］.J Immunol，2007，179(5):3325-3331.

［11］Liu M，Yang C，Zou W，Guan X，Zheng W，Lai L，et al.Toxicokinetics of naringin，a putative antitussive，after 184-day repeated oral administration in rats［J］.Environ Toxicol Pharmacol，2011，31(3):485-489.

［12］Hu H，Wang Y，Pei T，Dong L，Xu Y.Acute toxicity and toxicokinetics of dipfluzine hydrochloride，a novel calcium channel blocker［J］.Regul Toxicol Pharmacol，2009，54(1):66-71.

［13］Goto K，Yabe K，Suzuki T，Jindo T，Sanbuissho A.Chondrotoxicity and toxicokinetics of novel quinolone antibacterial agents DC-159a and DX-619 in juvenile rats［J］.Toxicology，2010，276(2):122-127.

［14］Wang WY，Shen ZL，Yao QS，Yao J，Bai WX，Pan YY.Toxicokinetics and toxicological studies of sodium 9-［2-(phosphonomethoxy)ethyl］adenine in beagle dogs［J］.Chin J Pharm Toxicol(中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志)，2006，20(6):461-467.

［15］Bekersky I，Boswell GW，Hiles R，F(xiàn)ielding RM，Buell D，Walsh TJ.Safety and toxicokinetics of intravenous liposomal amphotericin B(AmBisome)in beagle dogs［J］.Pharm Res，1999，16(11):1694-1701.

［16］Stahlmann R，Zippel U，F(xiàn)?rster C，Schwabe R，Shakibaei M，Merker HJ，et al.Chondrotoxicity and toxicokinetics of sparfloxacin in juvenile rats［J］.Antimicrob Agents Chemother，1998，42(6):1470-1475.

［17］Hsieh FY，Tengstrand E，Li LY，Huang YN，Milton MN，Silverman L，et al.Toxicological protein biomarker analysis-an investigative one-week single dose intravenous infusion toxicity and tox-icokinetic study in cynomolgus monkeys using an antibody-cytotoxic conjugate against ovarian cancer［J］.Pharm Res，2008，25(6):1309-1317.

［18］Zhang LR，Wang YM，Chen BY，Cheng NN.Neurotoxicity and toxicokinetics of norfloxacin in conscious rats［J］.Acta Pharmacol Sin，2003，24(6):605-609.

［19］Said HM.Recent advances in carrier-mediated intestinal absorption of water-soluble vitamins［J］.Annu Rev Physiol，2004，66:419-446.

［20］Guo L，Lin DS.Brief discussion about improving the bioavailability of oral medicine［J］.Heilongjiang Med J(黑龍江醫(yī)學(xué))，2005，29(9):096.

［21］Robertson DG，Breider MA，Milad MA.Preclinical safety evaluation of avasimibe in beagle dogs:an ACAT inhibitor with minimal adrenal effects［J］.Toxicol Sci，2001，59(2):324-334.

［22］Bender RP，Lindsey RH Jr，Burden DA，Osheroff N.N-acetyl-pbenzoquinone imine，the toxic metabolite of acetaminophen，is a topoisomeraseⅡpoison［J］.Biochemistry，2004，43(12):3731-3739.

［23］Tang MH，Helsby NA，Goldthorpe MA，Thompson KM，Al-Ali S，Tingle MD.Hepatic nitroreduction，toxicity and toxicokinetics of the anti-tumour prodrug CB 1954 in mouse and rat［J］.Toxicology，2007，240(1-2):70-85.

［24］Zhong WZ，Williams MG，Branstetter DG.Toxicokinetics in drug development:an overview of toxicokinetic application in the development of PNU-101017，an anxiolytic drug candidate［J］.Curr Drug Metab，2000，1(3):243-254.

［25］FDA.Safety Testing of Drug Metabolites［EB/OL］［2008-10-17］http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM079266.pdf

［26］FDA.Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers［EB/OL］［2005-08-12］http://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidance-ComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM078932.pdf

［27］Baldrick P.Pharmaceutical excipient development:the need for preclinical guidance［J］.Regul Toxicol Pharmacol，2000，32(2):210-218.

［28］Li BQ，Dong X，F(xiàn)ang SH，Gao JY，Yang GQ，Zhao H.Systemic toxicity and toxicokinetics of a high dose of polyethylene glycol 400 in dogs following intravenous injection［J］.Drug Chem Toxicol，2011，34(2):208-212.

Progress in nonclinical toxicokinetics in drugs

DU Wu1，2，XU Jia-xing2，ZHANG Juan1，LIU Zhao-hua2，LIU Zhao-ping2
(1.School of Pharmacy，Shandong University，Jinan250012，China;2.Center for New Drug Evaluation of Shandong University，Jinan250012，China)

Toxicokinetics is normally performed as an integral component in nonclinical toxicity studies or as a part in specially designed supportive studies，and it can generate kinetic data at different dose levels for assessment of systemic exposure and providing scientific support evidences for clinical safety issues.Toxicokinetic study has been gradually extended from only explaining toxicity test results to investigate toxic mechanism.It acts as a bridge between nonclinical and clinical studies regarding the drug safety，and becomes more crucial than ever before.Its scope has been further expanded to safety evaluation of drug related substances，such as drug metabolites.This paper reviewed the test procedures and complicating factors of toxicokinetic study，and its roles in new drug development，and a prospect of the further development is also summarized.

pharmacokinetics;toxic actions;evaluation studies

The project supported by National Science and Technology Major Projects(2009ZX09502-001);and National Natural Science Foundation of China(30973934)

LIU Zhao-ping，E-mail:liuzhaoping@sdu.edu.cn，Tel:(0531)88380319

R969.1

A

1000-3002(2012)06-0903-04

10.3867/j.issn.1000-3002.2012.06.022

國家科技重大專項課題(2009ZX09502-001);國家自然科學(xué)基金(30973934)

杜武(1986-)，男，碩士研究生，主要從事藥物毒理學(xué)研究;劉兆平(1958-)，男，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事藥物安全性評價研究。

劉兆平，E-mail:liuzhaoping@sdu.edu.cn，Tel:

2011-11-17接受日期:2012-03-21)

(本文編輯:付良青)