0.5%噻嗎洛爾溶液局部治療嬰幼兒血管瘤的療效觀察

王俞明 耿峰 查宗煜 成戎 張正勇 蘇薇潔 章一新

0.5%噻嗎洛爾溶液局部治療嬰幼兒血管瘤的療效觀察

王俞明 耿峰 查宗煜 成戎 張正勇 蘇薇潔 章一新

目的 評(píng)價(jià)0.5%噻嗎洛爾溶液局部治療嬰幼兒血管瘤的臨床療效和安全性。方法 25例嬰幼兒血管瘤患兒給予0.5%馬來(lái)酸噻嗎洛爾溶液血管瘤表面外用（30 μL/cm2）；對(duì)照組共17例嬰幼兒血管瘤患兒給予生理鹽水血管瘤表面外用（30 μL/cm2）。每8 h使用1次，1天3次。每個(gè)月定期門(mén)診復(fù)查，持續(xù)6個(gè)月，定期觀察和記錄血管瘤大小、質(zhì)地、顏色變化，若出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀和體征者及時(shí)給予對(duì)癥治療。結(jié)果 治療組療效評(píng)定：優(yōu)1例，好4例，中11例，差9例，總有效率64.00%；對(duì)照組療效判定：優(yōu)0例，好0例，中3例，差14例，總有效率17.65%。兩組差異顯著（P<0.05）。治療組無(wú)明顯不良反應(yīng)。結(jié)論 0.5%噻嗎洛爾溶液局部治療淺表型嬰幼兒血管瘤療效明顯，不良反應(yīng)少，患兒耐受性好。

局部 噻嗎洛爾 嬰幼兒血管瘤

嬰幼兒血管瘤（Infantile hemangioma，IH）是一種兒童時(shí)期最常見(jiàn)的良性腫瘤，新生兒發(fā)病率為10%～12%，男女比例為 1∶3～1∶5[1]。 通常根據(jù)病灶位置分為淺表型、深部型和混合型。根據(jù)病變發(fā)展的過(guò)程，嬰幼兒血管瘤可分為增殖期、消退期和消退完成期三期。其典型臨床表現(xiàn)是出生后1年內(nèi)快速增殖，以后逐漸緩慢消退。2008 年，Léauté-Labrèze 等首次報(bào)道將普萘洛爾用于重癥嬰幼兒血管瘤的治療[2]。近年來(lái)更多的臨床試驗(yàn)表明，對(duì)于各種嚴(yán)重、復(fù)雜的血管瘤，系統(tǒng)的普萘洛爾治療具有快速而又確切的治療作用和良好的藥物耐受性[3-6]。2010年，Guo等[7]最早報(bào)道了局部應(yīng)用非選擇性β受體阻滯劑治療眼周血管瘤并取得良好效果。為了探討其治療嬰幼兒血管瘤的療效和安全性，蕪湖市第二人民醫(yī)院整形外科血管瘤門(mén)診于2011年6月至2012年5月采用非選擇性β受體阻滯劑0.5%馬來(lái)酸噻嗎洛爾溶液（武漢五景藥業(yè)有限公司）治療嬰幼兒血管瘤，效果良好，且不良反應(yīng)少。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

病例入選標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)病史和臨床表現(xiàn)，結(jié)合彩色多普勒超聲診斷為血管瘤，且患兒無(wú)其他疾病史，瘤體處于快速增殖中且影響器官功能或容貌外觀。將42例患兒隨機(jī)分為兩組進(jìn)行治療。治療組共25例，男8例，女17例；年齡20 d至15個(gè)月，瘤體面積0.7 cm×0.3 cm～4.8 cm×3.3 cm。根據(jù)Waner等[8]的血管瘤分類方法進(jìn)行分類，其中淺表型血管瘤（位于乳頭狀真皮層）10例，深部型（位于網(wǎng)狀真皮層或皮下組織）2例，混合型（同時(shí)具有淺表型和深部型血管瘤的特點(diǎn)）13例。對(duì)照組17例，男8例，女9例；年齡28 d至13個(gè)月，瘤體面積0.5 cm×0.5 cm～5.6 cm×3.8 cm，其中淺表型血管瘤12例，深部型0例，混合型5例。治療組與對(duì)照組各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)明顯差異，具有可比性。治療前均完善彩色多普勒超聲、心電圖、血常規(guī)檢查、肝腎功能、空腹血糖等常規(guī)檢查，排除呼吸道感染、支氣管哮喘、竇性心動(dòng)過(guò)緩、二度及以上房室傳導(dǎo)阻滯等疾病。征得患兒家長(zhǎng)同意并簽署同意書(shū)后開(kāi)始治療。

1.2 治療方法

治療組給予0.5%馬來(lái)酸噻嗎洛爾溶液于血管瘤表面均勻外用（30 μL/cm2），對(duì)照組給予安慰劑0.9%氯化鈉溶液均勻外用，每隔8 h使用1次，1天3次，由家長(zhǎng)負(fù)責(zé)每天用藥。用藥后每個(gè)月定期門(mén)診復(fù)查，持續(xù)6個(gè)月，動(dòng)態(tài)觀察和記錄血管瘤大小、質(zhì)地、顏色變化，若出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀和體征者及時(shí)給予對(duì)癥治療。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

患兒均定期隨訪（每個(gè)月復(fù)查1次），觀察血管瘤大小、質(zhì)地和顏色變化，拍照存檔，并分析其療效。治療結(jié)果采用Achauer等[9]提出的4級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析：差（Ⅰ級(jí)）為瘤體縮?。?5%；中（Ⅱ級(jí)）為瘤體及皮損顏色消退≥26%；好（Ⅲ級(jí)）為瘤體及皮損顏色消退≥51%；優(yōu)（Ⅳ級(jí)）為皮損消退＞75%，瘤體消失及病損皮膚恢復(fù)或接近正常膚色。有效率以Ⅱ級(jí)及以上計(jì)算。

1.4 用藥安全性評(píng)價(jià)

用藥后觀察呼吸、心率、睡眠、飲食等方面的情況，每個(gè)月定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、空腹血糖及心電圖等，出現(xiàn)不良反應(yīng)者及時(shí)給予對(duì)癥處理。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，各組比較采用四格表資料的χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

治療組用藥后1個(gè)月，患兒瘤體張力均有不同程度降低，顏色開(kāi)始變淡，體積逐漸縮小，原有潰瘍者滲出減少、創(chuàng)面縮小；用藥后3個(gè)月，部分病灶變化明顯；以后血管瘤逐漸縮小，顏色繼續(xù)變淺。治療組療效判定：優(yōu)1例，好4例，中11例，差9例，總有效率64.00%。其中，淺表型有效率為90.00%，明顯高于混合型的53.85%與深部型的0.00%?；純和Ｋ幒鬅o(wú)反跳現(xiàn)象。對(duì)照組療效判定：優(yōu)0例，好0例，中3例，差14例，有效率為17.65%。治療組與對(duì)照組有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.776，P=0.003）（表1、2，圖1、2）。

2.2 不良反應(yīng)

治療組25例患兒中，僅有1例出現(xiàn)局部皮膚干燥脫屑樣改變，但未影響治療，其余24例均無(wú)明顯異常，未發(fā)現(xiàn)心率、呼吸改變，無(wú)食欲減退，無(wú)睡眠障礙，各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)無(wú)明顯異常。

表1 兩組患兒治療結(jié)果Table 1 The clinical results after treatment in 2 groups

表2 治療組不同血管瘤類型的療效Table 2 Curative effect of different types of hemangiomas in treatment group

圖1 治療有效的淺表型病例Fig.1 Effective case of superficial hemangiomas

圖2 治療無(wú)效的混合型病例Fig.2 Ineffective case of mixed hemangiomas

3 討論

嬰幼兒血管瘤好發(fā)于女?huà)?、早產(chǎn)兒，在多胎妊娠的高齡產(chǎn)婦、前置胎盤(pán)及先兆子癇者的后代中有較高的發(fā)病率[10]，以出生后早期的快速增生和隨后出現(xiàn)的自發(fā)緩慢消退為特征[11]。自然消退后局部往往遺留紅斑、色素改變、毛細(xì)血管擴(kuò)張、萎縮性瘢痕和纖維脂肪組織贅生物，不同程度地影響美觀[12]。由于血管瘤的存在可以導(dǎo)致嚴(yán)重的外觀畸形和心理障礙，所以多數(shù)家長(zhǎng)迫切要求早期治療。從整形外科的角度，嬰幼兒血管瘤的治療應(yīng)以無(wú)創(chuàng)、不留瘢痕及無(wú)繼發(fā)損害為原則。傳統(tǒng)的治療方法如口服糖皮質(zhì)激素、局部注射平陽(yáng)霉素、手術(shù)、激光和冷凍等[13]，或由于藥物副作用較大，或因?yàn)橹委熯^(guò)程較為痛苦，可能存在遺留瘢痕、后期出現(xiàn)組織萎縮等一系列不良反應(yīng)，使臨床應(yīng)用受到限制，總體療效并不令人滿意。

普萘洛爾的應(yīng)用是血管瘤治療的革命性變化，它是一種非選擇性β腎上腺素受體阻滯劑，以往用于治療心律失常和高血壓病，其治療血管瘤的確切機(jī)制尚不完全清楚，可能是通過(guò)降低NO釋放收縮血管，下調(diào)VEGF、bFGF和MMP-9等的表達(dá)來(lái)抑制新生血管形成，并通過(guò)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，達(dá)到治療血管瘤的效果[14]。大劑量口服普萘洛爾治療嚴(yán)重的嬰幼兒血管瘤顯效快、療效明顯、患兒耐受性好、能夠顯著縮短血管瘤病程，但仍存在一定的不良反應(yīng)，包括心動(dòng)過(guò)緩、低血壓、支氣管痙攣、低血糖、嗜睡或失眠、夢(mèng)魘、食欲降低、發(fā)汗等[15]?？诜蛰谅鍫栔委熐皯?yīng)當(dāng)排除支氣管哮喘、心臟病變等禁忌征，并在住院治療期間密切監(jiān)測(cè)患兒心率、呼吸、血壓、血糖的變化，并且定期復(fù)查肝腎功能、心肌酶等。普萘洛爾口服后肝臟首過(guò)效應(yīng)強(qiáng)，生物利用度低，個(gè)體差異大，容易與其他藥物發(fā)生相互作用，且藥物半衰期短，血藥濃度波動(dòng)大，需要重復(fù)給藥，因此在治療劑量、用藥周期的確定、最佳治療年齡及給藥途徑方面仍需要大型臨床試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。總的來(lái)說(shuō)，口服普萘洛爾有可能成為治療嚴(yán)重和復(fù)雜嬰幼兒血管瘤的一線藥物，但對(duì)于面積較小和位置表淺的病灶來(lái)說(shuō)并不是特別適宜。

目前，對(duì)于血管瘤的局部治療還缺乏大型臨床試驗(yàn)的支持。對(duì)于大部分面積較小，位置淺表的病灶，傳統(tǒng)上一直以來(lái)多主張采取等待觀察的治療策略，任其自然消退，或者采用局部激素治療。局部的皮質(zhì)醇激素能夠改善淺表血管瘤，但對(duì)深部成分無(wú)效，不良反應(yīng)包括局部組織萎縮和色素沉著[16]，不適合應(yīng)用于顏面部病灶。然而，如果采用等待觀察，經(jīng)常出現(xiàn)血管瘤的快速增殖，不僅會(huì)導(dǎo)致后期治療困難，同時(shí)會(huì)給生長(zhǎng)發(fā)育期患兒及其父母帶來(lái)明顯的社會(huì)心理傷害。因此，對(duì)于涉及頭面部暴露及敏感部位的病灶，我們需要在增殖早期適時(shí)給予適當(dāng)、有效的治療干預(yù)。近年來(lái)，咪喹莫特軟膏作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，被報(bào)道在局部治療淺表血管瘤上是安全和有效的，但仍可出現(xiàn)包括結(jié)痂、潰瘍和淺表瘢痕等并發(fā)癥[17-21]。自2010年以來(lái)，局部應(yīng)用普萘洛爾、馬來(lái)酸噻嗎洛爾治療嬰幼兒血管瘤代表了一種新的、令人鼓舞的治療選擇，其作用機(jī)制可能與口服普萘洛爾相似。在局部使用普萘洛爾的人類皮膚體外試驗(yàn)證明，藥物劑量在皮膚中積累的比例為10.4%～36.6%，僅僅只有很小劑量透過(guò)皮膚進(jìn)入血液系統(tǒng)[22]。噻嗎洛爾是一種非選擇性β腎上腺素受體阻滯劑，首先于1978年在美國(guó)用于治療青光眼，且在小兒人群中的治療具有安全性，小兒眼科醫(yī)師將它作為青光眼的一線治療藥物已經(jīng)超過(guò)30年[23]。根據(jù)相關(guān)研究，噻嗎洛爾的藥理作用是普萘洛爾的4～10倍[24－25]。我們的研究發(fā)現(xiàn)，在增殖早期干預(yù)的病例中，經(jīng)過(guò)噻嗎洛爾首次6個(gè)月的治療，能夠使90%的淺表血管瘤退化和停止增長(zhǎng)，甚至對(duì)于處于增殖期之外的血管瘤也是有效的。對(duì)于混合型病灶，血管瘤中的皮下成分在初始治療后仍進(jìn)展，雖然如此，這些血管瘤的淺表成分在局部治療期間仍然出現(xiàn)了退化指征，如顏色的淡化和病灶的軟化，并且隨著局部治療時(shí)間的延長(zhǎng)，血管瘤退化的反應(yīng)性逐步提高。治療前后的彩色多普勒超聲檢查發(fā)現(xiàn)病灶內(nèi)血流信號(hào)明顯減少甚至完全消失。在我們的此次研究中未發(fā)現(xiàn)明顯的局部和全身的不良反應(yīng)，然而根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，因局部用藥后所致的不良反應(yīng)仍然存在，包含支氣管痙攣、咳嗽、呼吸衰竭、心動(dòng)過(guò)緩、心律失常、低血壓、心力衰竭、夢(mèng)魘、意識(shí)模糊等，局部給藥后的皮膚不良反應(yīng)包含脫皮、皮疹、蕁麻疹、血管性水腫等[26]。如果在黏膜表面或者更薄的皮膚部位以及血管瘤的潰瘍區(qū)域局部給藥則可能更進(jìn)一步增加藥物的全身性吸收，從而導(dǎo)致更高的不良反應(yīng)發(fā)生率，因此對(duì)于早產(chǎn)兒、或者心肺功能不全的嬰幼兒仍應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎使用。

盡管存在樣本量限制和非雙盲隨機(jī)對(duì)照等設(shè)計(jì)不足，本研究仍然證明了局部應(yīng)用噻嗎洛爾溶液治療淺表血管瘤的有效性和良好的藥物耐受性。局部治療的優(yōu)點(diǎn)不僅在于給藥方便、成本低，同時(shí)，由于血管瘤局部有著較高的藥物濃度而全身的藥物血漿濃度較低，所以不良反應(yīng)較少，尤其適合于面部和眼周區(qū)域的淺表型病灶。未來(lái)則需要更進(jìn)一步的研究來(lái)掌握從血管瘤皮膚表面給藥的局部吸收以及全身吸收的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，從而能夠優(yōu)化局部藥物的濃度和劑型。也許，隨著治療方式及治療藥物的更新，嬰幼兒血管瘤傳統(tǒng)上的等待觀察策略會(huì)逐漸被積極早期干預(yù)的策略所替代。

[1]Metry D.Update on hemangiomas of infancy[J].Curt opinpediatr,2004,16(4):373-377.

[2]Léauté-Labrèze C,Dumas de la Roque E,Hubiche T,et al.Propranolol for severe hemangiomas of infancy[J].N Engl J Med,2008,358(24):2649-2651.

[3]Frieden IJ,Drolet BA.Propranolol for infantile hemangiomas:promise,peril,pathogenesis[J].Pediatr Dermatol,2009,26(5):642-644.

[4]Hermans DJ,van Beynum IM,Schultze Kool LJ,et al.Propranolol,a very promising treatment for ulceration in infantile hemangiomas;a study of 20 cases with matched historical controls[J].J Am Acad Dermatol,2011,64(5):833-838.

[5]Saint-Jean M,Léauté-Labrèze C,Mazereeuw-Hautier J,et al.Propranolol for treatment of ulcerated infantile hemangiomas[J].J Am Acad Dermatol,2011,64(5):827-832.

[6]Bagazgoitia L,Torrelo A,Gutiérrez JC,et al.Propranolol for infantile hemangiomas[J].Pediatr Dermatol,2011,28(2):108-114.

[7]Guo S,Ni N.Topical treatment for capillary hemangioma of the eyelid using b-blocker solution[J].Arch Ophthalmol,2010,128(2):255-256.

[8]Waner M,Suen JY.Hemangiomas and vascular malformations of the head and neck[M].New York:Wiley-liss,1999,1-12.

[9]Achauer BM,Chang CJ,Vander Kam VM.Management of hemangioma of infancy:review of 245 patients[J].Plast Reconstr surg,1997,99(5):1301-1308.

[10]Haggstrom AN,Drolet BA,Baselga E,et al.Prospecitive study of infantile hemangiomas:demaographic,prenatal and perinatal characleristics[J].J Pediatr,2007,150(3):291-294.

[11]Chang LC,Haggstrom AN,Drolet BA,et al.Growth characteristics of infantile hemangiomas:implications for management[J].Pediatrics,2008,122(2):360-367.

[12]Bruckner AL,Frieden IJ.Hemangiomas of infancy[J].J Am Acad Dermatol,2003,48(4):477-493.

[13]Liu WY.Current Diagnosis and Treatment in Children with hemangioma[J].J Appl Clin Pediatr,2008,23(11):805-808.

[14]Storch CH,Hoeger PH.Propranolol for infantile haemangiomasinsights into the molecular mechanisms of action[J].Br J Dermatol,2010,163(2):269-274.

[15]Schiestl C,Neuhaus K,Zoller S,et al.Efficacy and safety of propranolol as first-line treatment for infantile hemangiomas[J].Eur J Pediatr,2011,170(4):493-501.

[16]Ranchod TM,Frieden IJ,Fredrick DR.Corticosteroidtreatment of periorbital haemangioma of infancy:a review of the evidence[J].Br J Ophthalmol,2005,89(9):1134-1138.

[17]Welsh O,Olazaran Z,Gomez M,et al.Treatment ofinfantile hemangiomas with short-term application ofimiquimod 5%cream[J].J Am Acad Dermatol,2004,51(4):639-642.

[18]Ho NT,Lansang P,Pope E.Topical imiquimod in thetreatment of infantile hemangiomas:a retrospective study[J].J Am Acad Dermatol,2007,56(1):63-68.

[19]Barry RB,Hughes BR,Cook LJ.Involution of infantile hemangiomas after imiquimod 5%cream[J].Clin Exp Dermatol,2008,33(4):446-449.

[20]McCuaig CC,Dubois J,Powell J,et al.A phase II,open label study of the efficacy and safety of imiquimod in the treatment of superficial and mixed infantile hemangioma[J].Pediatr Dermatol,2009,26(2):203-212.

[21]Jiang C,Hu X,Ma G,et al.A prospective self-controlled phase II study of imiquimod 5%cream in the treatment of infantile hemangioma[J].Pediatr Dermatol,2011,28(3):259-266.

[22]Ademola JI,Chow CA,Wester RC,et al.Metabolism ofpropranolol during percutaneous absorption in humanskin[J].J Pharm Sci,1993,82(8):767-770.

[23]Coppens G,Stalmans I,Zeyen T,et al.The safety andefficacy of glaucoma medication in the pediatric population[J].J Pediatr Ophthalmol Strabismus,2009,46(1):12-18.

[24]Lohmoller G,Frohlich ED.A comparison of timolol and propranolol in essential hypertension[J].Am Heart J,1975,89(4):437-442.

[25]Achong MR,Piafsky KM,Ogilvie RI.Duration of cardiac effects of timolol and propranolol[J].Clin Pharmacol Ther,1976,19(2):148-152.

[26]McMahon P,Oza V,Frieden IJ.Topical timolol for infantile hemangiomas:putting a note of caution in"cautiously optimistic"[J].Pediatr Dermatol,2012,29(1):127-130.

Effectiveness of 0.5%Solution of Topical Timolol Maleate for Infantile Hemangiomas

WANG Yuming1,GENG Feng2,ZHA Zongyu2,CHENG Rong3,ZHANG Zhengyong4,SU Weijie5,ZHANG Yixin5.1 Department of Plastic Surgery,Wuhu Second People's Hospital,Anhui 241000,China;2 Department of Ultrasound,Wuhu Second People's Hospital,Anhui 241000,China;3 Department of Dermatology,Wuhu Second People's Hospital,Anhui 241000,China;4 Department of Dermatology,Wuhu First People's Hospital,Anhui 241000,China;5 Department of Plastic and Reconstructive Surgery,Shanghai Ninth People's Hospital,Shanghai Jiaotong University School of Medicine,Shanghai 200011,China.

SU Weijie(E-mail:rosiesu2000@yahoo.com.cn).

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy and safety of 0.5%solution of topical timolol maleate for infantile hemangiomas.MethodsA total of 25 infants with hemangiomas were treated by 0.5%solution of timolol maleate topically every eight hours in a thin layer(30 μL/cm2)as treatment group,while 17 cases of infants with hemangiomas were treated with normal saline topically every eight hours in a thin layer (30 μL/cm2)as control group.The parents are responsible for topical application of drug every day.The treatment lasted for six months and the patients were visited once a month.The changes of tumor size,texture and color were monitored and recorded at a regular interval.Symptomatic treatment was given timely for any acute signs and symptoms.ResultsIn treatment group,the overall response of excellent was evaluated in 1 patient,good in 4 patients,moderate in 11 patients,poor in 9 patients,and the total effective rate was 64.00%.In control group,the overall response of excellent was evaluated in 0 patient,good in 0 patient,moderate in 3 patients,poor in 14 patients,and the effective rate was 17.65%.There was significant difference between the two groups(P<0.05).No obvious adverse reactions were observed.ConclusionTopical timolol maleate shows good therapeutic effect for superficial hemangiomas with good drug tolerability and minor adverse reaction.

Topical;Timolol maleate;Infantile hemangiomas

R732.2

A

1673－0364（2012）04－0208－05

10.3969/j.issn.1673-0364.2012.04.007

241000 安徽省蕪湖市 蕪湖市第二人民醫(yī)院整形外科（王俞明）；超聲科（耿峰，查宗煜）；皮膚科（成戎）；241000 安徽省蕪湖市 蕪湖市第一人民醫(yī)院皮膚科（張正勇）；200011 上海市 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院整復(fù)外科（蘇薇潔，章一新）。

蘇薇潔（E-mail:rosiesu2000@yahoo.com.cn）。

2012年5月22日；

2012年6月30日）