恩度聯(lián)合化療治療中晚期非小細(xì)胞肺癌有效性和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

劉 梁,戈 偉,羅順祥,梁曉輝，唐 甜

武漢大學(xué)人民醫(yī)院腫瘤中心(湖北 武漢 430060)

肺癌目前仍是最常見的惡性腫瘤，發(fā)病率和死亡率均呈增長趨勢。非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)占所有肺部腫瘤的80%以上，70%的患者就診時(shí)為晚期(局部晚期或出現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶)，含鉑化療方案是晚期NSCLC患者標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但療效通常有限。目前臨床研究表明，血管異常增生在腫瘤生長中起重要作用，抗血管生成治療通過抑制腫瘤血管生成達(dá)到抑制腫瘤生長的目的，重組人血管內(nèi)皮抑素是眾多抗血管生成藥物之一，它主要通過作用于微血管內(nèi)皮細(xì)胞，阻止其遷移并誘導(dǎo)其凋亡，并且影響HIF-1α、VEGF等基因表達(dá)[1]。近年來，重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合常規(guī)細(xì)胞毒療法用于治療腫瘤的體內(nèi)外研究日益增多，但是抗血管生成療法聯(lián)合化療是否真正可以使晚期NSCLC患者受益，聯(lián)合應(yīng)用時(shí)的安全性如何等方面的問題文獻(xiàn)報(bào)道不一。為進(jìn)一步明確恩度聯(lián)合化療治療晚期NSCLC的有效性和安全性，通過對(duì)國內(nèi)外主要電子數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，篩選出符合要求的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)并進(jìn)行系統(tǒng)分析，采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法評(píng)價(jià)恩度聯(lián)合化療治療中晚期肺癌的療效及安全性，以期為中晚期NSCLC癥患者的非手術(shù)治療提供高質(zhì)量證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究設(shè)計(jì) 恩度聯(lián)合化療與單獨(dú)常規(guī)化療比較治療中晚期肺癌的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，試驗(yàn)設(shè)置平行對(duì)照，無論是否進(jìn)行分配隱藏或采用盲法。語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞組織學(xué)確診的中晚期肺癌患者，臨床病理分期為Ⅲ～Ⅳ期。性別不限?；颊?Kamofsk評(píng)分≥60分，治療前血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功等檢查未見明顯異常者。所有患者均簽署了知情同意書。

1.1.3 治療方法 試驗(yàn)組予恩度聯(lián)合化療，對(duì)照組僅采用單純化療。化療方案包括：順鉑聯(lián)合長春瑞濱、順鉑聯(lián)合吉西他濱、順鉑聯(lián)合紫杉醇、順鉑聯(lián)合多西紫杉醇等。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 客觀有效率(RR，CR+PR)、臨床獲益率(CBR，CR+PR+SD)、總體生存率、中位生存期、生存質(zhì)量、不良反應(yīng)(按WHO毒副反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn))。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)包括：同時(shí)接受其他抗腫瘤治療；同時(shí)存在其他惡性腫瘤；非小細(xì)胞肺癌為轉(zhuǎn)移性肺癌；存在嚴(yán)重內(nèi)科疾患及感染；存在會(huì)影響本臨床研究的實(shí)驗(yàn)室檢查異常。

1.3 文獻(xiàn)檢索方法

1.3.1 計(jì)算機(jī)檢索 通過Cochrane 圖書館、MEDLINE、lung cancer、SCI、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫，查找恩度聯(lián)合化療與單獨(dú)化療比較治療中晚期肺癌的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，檢索時(shí)間截至2011年10月，中文檢索詞為：中晚期肺癌，恩度化療；靶向藥物；腫瘤血管；肺癌；肺腫瘤；非小細(xì)胞肺癌；內(nèi)皮抑素。英文檢索詞為：non-small cell lung cancer，endostar，chemotherapy。檢索文獻(xiàn)為中文或英文。

1.3.2 手工檢索 在圖書館檢索雜志：lung cancer、cancer、中國肺癌雜志、中華腫瘤雜志、癌癥、腫瘤、中國腫瘤臨床、實(shí)用腫瘤雜志。年限為1995年-2011年。

1.3.3 其它檢索 利用Google搜索互聯(lián)網(wǎng)上相關(guān)文獻(xiàn)及其參考文獻(xiàn)，與作者聯(lián)系，追蹤詳細(xì)數(shù)據(jù)或原文等。

1.3.4 試驗(yàn)篩選 兩位研究者獨(dú)立閱讀并交叉核對(duì)納入研究，如遇分歧通過討論或求助同行專家決定其是否納入。無法通過數(shù)據(jù)庫獲得的資料盡量與作者聯(lián)系，保證資料齊全。

1.4方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量依據(jù)Cochrane手冊4.2.6對(duì)RCT的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估：①隨機(jī)方法是否正確和充分。②失訪及其處理:是否全程隨訪和報(bào)告失訪人數(shù),有無采用意向性處理分析。③隱藏分組是否正確和充分。④采用盲法。基于以上標(biāo)準(zhǔn)將納入研究質(zhì)量分為3個(gè)等級(jí)：A(低度偏倚)：完全滿足以上質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),發(fā)生各種偏倚的可能性最??；B(中度偏倚)：有一項(xiàng)或一項(xiàng)以上指標(biāo)未描述；C(高度偏倚)：有一項(xiàng)或一項(xiàng)以上指標(biāo)不正確或未使用。

1.5統(tǒng)計(jì)分析Meta分析使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.0軟件。首先分析各納入研究的臨床異質(zhì)性，采用卡方檢驗(yàn)對(duì)各亞組試驗(yàn)結(jié)果之間的異質(zhì)性進(jìn)行分析(檢驗(yàn)水準(zhǔn)為P<0.05)。當(dāng)亞組內(nèi)各研究之間的資料相似性充足時(shí)(I2<50%，P>0.05)，應(yīng)用固定效應(yīng)模型(fixed effects model)合并分析；反之使用隨機(jī)效應(yīng)模型(random effects model)。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95%可信區(qū)間(CI)為效應(yīng)量。

2 結(jié)果

2.1納入研究的基本情況通過對(duì)前述數(shù)據(jù)庫及相關(guān)雜志進(jìn)行檢索，共檢索到中文文獻(xiàn)53篇，英文文獻(xiàn)0篇。究其原因，可能因恩度為我國自主研發(fā)的血管內(nèi)皮抑制素，國外尚無相關(guān)臨床研究。閱讀摘要及全文后，排除非隨機(jī)對(duì)照和重復(fù)研究后有31篇文獻(xiàn)為臨床隨機(jī)對(duì)照研究，且全為中文。其中2篇文獻(xiàn)的樣本例數(shù)不滿足納入要求，5篇研究的干預(yù)措施不符合要求，4篇無法驗(yàn)證研究真實(shí)性。最終納入20個(gè)國內(nèi)研究，共1467例患者。III期患者812例，IV期患者655例。所有納入研究均提及隨機(jī)分組，但僅有2個(gè)研究說明了具體的隨機(jī)方法；3個(gè)試驗(yàn)提及盲法；6個(gè)研究提及分配隱藏；3個(gè)試驗(yàn)提及退出/失訪的例數(shù)及原因；所有研究均未提及試驗(yàn)后的隨訪；1個(gè)研究提及了意向性分析。納入研究的基本情況見表1。

表1 納入研究的基本特征

T：試驗(yàn)組；C：對(duì)照組；NP：長春瑞濱 + 順鉑； TP：紫杉醇 + 順鉑；GP：吉西他濱 + 順鉑；DP：多西他賽 + 順鉑；NX：長春瑞濱 + 奈達(dá)鉑； RR：有效率； TTP：腫瘤進(jìn)展時(shí)間； CBR：臨床受益率；DCR：疾病控制率；QOL：生活質(zhì)量。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 客觀有效率

2.2.1.1 ES+Chemotherapy方案與單獨(dú)Chemotherapy方案 異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=7.15,自由度V=19,P=0.09,文獻(xiàn)的一致性較好,各研究結(jié)果間差異無顯著性，多個(gè)研究結(jié)果合并后的總效應(yīng)具有同質(zhì)性,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

客觀有效率(CR+PR)及臨床獲益率(CR+PR+SD)Meta分析結(jié)果顯示，恩度聯(lián)合不同化療方案在有效率[RR=1.31，95%CI(1.23，1.40)]、臨床受益率[RR=1.40，95%CI(1.32，1.49)]方面高于單純化療[2～18]，P<0.05,差異有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見圖1、2)?？梢哉J(rèn)為恩度聯(lián)合化療治療中晚期NSCLC能提高總有效率，延長晚期肺癌患者生存期，明顯改善患者生存質(zhì)量。

2.2.1.2 NPE/TPE/GPE方案與NP/TP/GP方案

以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案目前被認(rèn)為是晚期NSCLC的一線治療方案，以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案的有效率較無鉑類化療方案有效率及生存期有所延長，各類含鉑化療方案在客觀有效率及臨床獲益率方面高于單純化療，差異有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.05。(見圖3、4、5)。

圖1 ES+Chemotherapy和 Chemotherapy治療中晚期NSCLC的客觀有效率Meta分析

圖2 ES+ Chemotherapy和 Chemotherapy治療中晚期NSCLC的臨床獲益率Meta分析

圖3 TP+重組人血管內(nèi)皮抑素方案與TP方案治療后客觀有效率的meta分析

圖4 NP+重組人血管內(nèi)皮抑素方案與NP方案治療后客觀有效率的meta分析

圖5 GP+重組人血管內(nèi)皮抑素方案與GP方案治療后客觀有效率的meta分析

2.2.2 化療毒副反應(yīng) Meta分析提示在白細(xì)胞減少、惡心嘔吐、肝腎功能損害發(fā)生率方面，二者無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其他血液學(xué)毒性及消化道反應(yīng)方面也無明顯差異。恩度聯(lián)合化療與單獨(dú)化療比較，在白細(xì)胞減少[RR=0.18，95%CI(0.13，0.24)]、惡心嘔吐[RR=0.17，95%CI(0.12，0.24)]、肝腎功能損害發(fā)生率[RR=0.06 95%CI(0.03，0.12)]方面，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[19～21](見圖6、7、8)。

圖6 重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療方案與單獨(dú)化療方案治療后白細(xì)胞下降meta分析

圖7 重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療方案與單獨(dú)化療方案治療后惡心嘔吐meta分析

圖8 重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療方案與單獨(dú)化療方案治療后肝腎功能損害meta分析

3 討論

鉑類與第三代細(xì)胞毒藥物聯(lián)合化療被認(rèn)為在晚期NSCLC治療中是標(biāo)準(zhǔn)的一線化療方案。內(nèi)皮抑制素在腫瘤血管生成的一系列環(huán)節(jié)中發(fā)揮作用，是目前最有效的血管生成抑制劑。恩度是我國煙臺(tái)麥得津生物工程股份有限公司生產(chǎn)的重組人血管內(nèi)皮抑素，在臨床一線治療中，以鉑類藥物為基礎(chǔ)聯(lián)合恩度與單藥相比可提高近期療效而不顯著增加毒副反應(yīng)，進(jìn)一步說明晚期NSCLC的治療應(yīng)采取多藥聯(lián)合治療方案，并盡可能使用靶向藥物。

本研究提示，恩度聯(lián)合化療的有效率和臨床獲益率均較單純化療高，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示恩度聯(lián)合鉑類化療方案可以提高NSCLC患者治療的有效率，在化療毒副反應(yīng)方面，兩種化療方案均顯示出較常見的血液學(xué)毒性反應(yīng)，包括白細(xì)胞、血小板減少和貧血、惡性嘔吐消化道反應(yīng)、肝腎功能損害等。本研究中的20個(gè)試驗(yàn)Meta分析的結(jié)果與Robert等報(bào)道的抗血管生成藥物基礎(chǔ)研究結(jié)果相似也與已有報(bào)道的重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合NP方案治療中晚期NSCLC隨機(jī)、雙盲、對(duì)照臨床研究結(jié)果相似。

Meta分析提示，在臨床工作中，如果條件許可，應(yīng)當(dāng)選擇治療效果較好的恩度聯(lián)合鉑類治療方案[23，24]。納入分析的20個(gè)研究，均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但采用合理分配隱藏和盲法的研究很少，17項(xiàng)研究沒有進(jìn)行長期隨訪，具有高度的選擇性偏倚和測量偏倚，此外研究的樣本數(shù)也較少，因此對(duì)于試驗(yàn)的結(jié)果評(píng)價(jià)應(yīng)謹(jǐn)慎。由于僅有國內(nèi)文獻(xiàn)，可能存在文獻(xiàn)質(zhì)量高低不等的情況,亦可能存在選擇性偏;此外,各RCT試驗(yàn)化療方案、 給藥劑量、強(qiáng)度的不同,均可能導(dǎo)致本研究的結(jié)果存在一定的局限性。今后的臨床研究應(yīng)重視隨機(jī)、分配隱藏、雙盲，對(duì)樣本長期隨訪，設(shè)置并報(bào)道終點(diǎn)指標(biāo)以獲得更高水平的研究證據(jù)。

通過對(duì)以上納入文獻(xiàn)客觀有效率、疾病控制率等指標(biāo)的meta分析研究,我們認(rèn)為，在中晚期NSCLC的治療過程中，使用聯(lián)合方案優(yōu)于單獨(dú)化療方案。

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