2-溴甲基-6-吡啶甲酸甲酯的合成工藝研究

黃 敏 潘建林

（杭州師范大學(xué)材料與化學(xué)化工學(xué)院，浙江 杭州 310036）

吡啶類化合物廣泛的存在于自然界中，很多生物堿都具有吡啶環(huán)的結(jié)構(gòu)，例如維生素PP、維生素B6、輔酶Ⅰ和輔酶Ⅱ［1］。吡啶類化合物最初是從煤焦油中提取的，此法制取吡啶類化合物在整個工業(yè)生產(chǎn)中所占比例很小。隨著我國經(jīng)濟增長對吡啶類化合物需求量的增加和吡啶類化合物合成技術(shù)的發(fā)展，我國吡啶類化合物的生產(chǎn)、消費和出口已占全球吡啶類化合物的30％［2］。

吡啶類化合物主要用于生產(chǎn)藥物和藥物中間體，應(yīng)用非常廣泛，深加工前景相當(dāng)廣闊，是我國亟待發(fā)展的精細化學(xué)品之一。2-溴甲基-6-吡啶甲酸甲酯在化工和制藥方面具有不可替代的作用，以其為原料可以合成多種化工和藥物中間體，在工業(yè)合成中具有重要意義。國外有一些制備2-溴甲基-6-吡啶甲酸甲酯的報道。專利WO2010070126［3］報道了以6-甲基-2-吡啶腈為原料，先對其水解生成6-甲基-2-吡啶甲酸，再用甲醇在硫酸的催化下生成相應(yīng)的酯，后用NBS（N-溴代丁二酰亞胺）反應(yīng)生成2-溴甲基-6-吡啶甲酸甲酯，見圖1。該路線收率低，成本高，特別是與NBS反應(yīng)這步，反應(yīng)條件不易控制，且會產(chǎn)生二溴取代等雜質(zhì)，分離困難，不適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。

圖1

文獻［4］報道了以2，6-吡啶二甲酸為原料合成2-溴甲基-6-吡啶甲酸甲酯，見圖2。該方法首先將2，6-吡啶二甲酸與甲醇在硫酸催化條件下反應(yīng)生成2，6-吡啶二甲酸甲酯，再用硼氫化鈉把一側(cè)的酯還原成羥甲基，最后用三溴化磷反應(yīng)得到2-溴甲基-6-吡啶甲酸甲酯。該路線反應(yīng)條件容易控制，雜質(zhì)少，產(chǎn)率高。本文以路線2為基礎(chǔ)，改進2-溴甲基-6-吡啶甲酸甲酯的合成路線，考慮將其工業(yè)化的可能性。

圖2

1 實驗部分

1.1 儀器及試劑

X-5型精密顯微熔點測定儀（北京福凱儀器有限公司），5975型質(zhì)譜儀（美國Agilent公司），AV-400核磁共振儀（德國Bruker公司）。

2，6-吡啶二甲酸（衢州市九洲化工有限公司），其他試劑均為市售分析純或化學(xué)純，反應(yīng)過程用薄層硅膠板（TLC）跟蹤監(jiān)測。

1.2 實驗步驟

1.2.1 2，6-吡啶二甲酸甲酯的合成

在裝有溫度計、回流冷凝管和機械攪拌的500mL三口燒瓶中，加入甲醇（208mL，5.14mol）和2，6-吡啶二甲酸（50.0g，0.30mol），攪拌下滴加濃硫酸（5mL）。滴完后緩慢升溫至72℃左右，回流約4h，TLC跟蹤，反應(yīng)完畢后停止加熱，繼續(xù)攪拌使其冷卻至室溫，倒入到200mL左右的冰水中，有白色固體沉淀，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，使其pH值為7～8。抽濾，水洗濾餅2次，烘干得到白色固體。母液用二氯甲烷（45mL）萃取3次，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓除去有機溶劑，總計得白色固體（50.3g，收率87.5％）。m.p：122.1℃～123.8℃；1H NMR（400MHz，CDCl3），δ：4.04（s，6H），8.02～8.34（m，3H）；MSm/z：195（M+），136，122。

1.2.2 2-羥甲基-6-吡啶甲酸甲酯的合成

在裝有溫度計和機械攪拌的1000mL的三口燒瓶中，加入2，6-吡啶二甲酸甲酯（40g，0.21mol），然后加入甲醇/二氯甲烷（7：3）的混合溶劑（560mL），冰水浴，攪拌，分批加入硼氫化鈉（17.5g，0.46mol），控制溫度在10℃左右。反應(yīng)大約2h，TLC跟蹤，反應(yīng)完畢后，用飽和氯化銨溶液中和，產(chǎn)生大量白色固體，抽濾，水洗濾餅2次，減壓除去濾液中的甲醇，用二氯甲烷（125mL）萃取3次，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓除去有機溶劑得到白色固體（24.4g，收率70.0％）。m.p：86.4℃～88.1℃；1H NMR（400MHz，CDCl3），δ：3.41（s，1H），3.98（m，3H），4.86（s，2H），7.56～8.03（m，3H）；MSm/z：167（M+），109，91。

1.2.3 2-溴甲基-6-吡啶甲酸甲酯的合成

在裝有溫度計、回流冷凝管和機械攪拌的500mL的三口燒瓶中，加入異丙醇（120mL）和2-羥甲基-6-吡啶甲酸甲酯吡啶（10g，0.06mol），冰水浴，攪拌下緩慢滴加三溴化磷（30mL，0.32mol）。滴加完畢后，室溫下攪拌30min，緩慢升溫至70℃左右，保溫約4h，TLC跟蹤，反應(yīng)完畢后，攪拌冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉溶液中和，使其pH值為8左右。用乙酸乙酯（150mL）萃取3次，有機相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓除去有機溶劑得到白色固體（13.2g，收率95.7％）。m.p：96.6℃～97.9℃；1H NMR（400MHz，CDCl3），δ：4.01（s，3H）；4.63（s，2H），7.67～8.04（m，3H）；MSm/z：229（M+），171，91。

2 結(jié)論

本文以2，6-吡啶二甲酸為原料，經(jīng)酯化、還原、溴化反應(yīng)合成2-溴甲基-6-吡啶甲酸甲酯，總收率為58.6％。該方法原料易得，相對于圖1路線，避免使用NBS作為溴化劑，收率顯著提高。且該方法反應(yīng)條件溫和，易于控制，反應(yīng)步驟短，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

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