勃起功能障礙治療藥Avanafil

Avanafil(TA-1790)是美國(guó) Vivus公司從日本Tanabe Seiyaku公司獲得的一種口服速效的高選擇性磷酸二酯酶-5(PDE-5)抑制劑，正在被開(kāi)發(fā)用于治療男性勃起功能障礙(ED)。本品具有與其他PDE-5抑制劑相同的作用機(jī)制，但具有獨(dú)特的藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)特性，其優(yōu)勢(shì)在于口服吸收更快，這意味著大多數(shù)ED患者服藥后可在短時(shí)間獲得滿意的勃起功能。至今的一系列臨床研究均顯示，許多ED患者在使用本品后1/2 h內(nèi)即能成功進(jìn)行性生活，等效或優(yōu)于目前市場(chǎng)上的其他PDE-5抑制劑，如目前最佳的ED一線治療藥西地那非(商品名:偉哥)、伐地那非(商品名:艾力達(dá))、他達(dá)拉非(商品名:西力士)等，偉哥和艾力達(dá)服用后的起效時(shí)間約為30 min，西力士為2 h，因此，本品的速效優(yōu)勢(shì)會(huì)令它更受ED患者的青睞。而本品的高選擇性則致使其副作用較其他同類(lèi)產(chǎn)品更少，其背痛和視聽(tīng)障礙等發(fā)生率較低，在長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)中本品受試者因不良反應(yīng)而退出的比例也較低。

本品化學(xué)結(jié)構(gòu)式:

藥動(dòng)學(xué) 一項(xiàng)在健康志愿者中進(jìn)行的開(kāi)標(biāo)記藥動(dòng)學(xué)臨床研究比較了avanafil單劑量與多劑量(bid，持續(xù)7 d)給藥后的血藥濃度水平，以評(píng)價(jià)本品1日口服使用2次的可行性，總共15名受試者中有13名被最終納入考察對(duì)象。結(jié)果，與單劑量組比較，本品多劑量組受試者的血藥濃度未見(jiàn)有明顯的蓄積性增加，表明本品吸收后可快速?gòu)难h(huán)系統(tǒng)消除;而且進(jìn)一步驗(yàn)證了早期臨床研究結(jié)果，即本品具較短的血漿半衰期(60～90 min)。

臨床研究 早期的臨床研究表明，avanafil口服后可快速產(chǎn)生療效，但PDE-5抑制劑與心絞痛常用藥硝酸酯聯(lián)用，有可能導(dǎo)致嚴(yán)重低血壓。在101名健康男性志愿者中進(jìn)行的一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、交叉臨床試驗(yàn)比較了在分別單劑量口服枸櫞酸西地那非100 mg、avanafil 200 mg或安慰劑后30 min到12 h間再服用三硝酸甘油酯0.4 mg后的心血管效應(yīng)，結(jié)果顯示，西地那非組受試者在使用三硝酸甘油酯后，其站立收縮壓平均最大降低值(25.5 mmHg，1 mmHg= 133.322 Pa)大于avanafil組(20.6 mmHg)和安慰劑組(21.5 mmHg)，且其心率平均最大增加值(22.9次/min)也大于avanafil組(17.6次/min)和安慰劑組(18.8次/min)，其具臨床意義的體位性低血壓發(fā)生率也更高。

一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、交叉臨床試驗(yàn)中，80名ED患者分別服用avanafil(50、100和200 mg)、西地那非(50 mg)或安慰劑，隨后在20～40、60～80和100～120 min接受視聽(tīng)性刺激，并采用陰莖硬度檢測(cè)系統(tǒng)RigiScan?評(píng)價(jià)療效反應(yīng)。結(jié)果顯示，avanafil組和西地那非組受試者的陰莖硬度得到相似的提高，但在服藥后最初的20～40 min接受性刺激時(shí)，avanalfil各劑量組受試者陰莖根部硬度達(dá)60%以上的平均持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)，而在服藥60 min后接受性刺激時(shí)，西地那非組受試者陰莖根部硬度達(dá)60%以上的平均持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)，表明avanafil口服后可較西地那非更快達(dá)到峰效應(yīng);兩藥的耐受性均良好，最常見(jiàn)不良反應(yīng)為面潮紅。

最近美國(guó) FDA已接受了 Vivus公司遞交的avanafil上市申請(qǐng)(NDA)，該NDA是基于3項(xiàng)旨在評(píng)價(jià)本品安全性和有效性的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(TA-301、TA-302和TA-314)的陽(yáng)性數(shù)據(jù)，而針對(duì)行前列腺切除術(shù)后19個(gè)月的ED患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)TA-303陽(yáng)性結(jié)果將作為sNDA的補(bǔ)充資料在晚些時(shí)候遞交FDA。其中，TA-301、TA-302和TA-303試驗(yàn)具有相似的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，即受試者均有4周的治療前適應(yīng)期，隨后再進(jìn)入 12周的治療期，并在服藥后30 min內(nèi)嘗試性生活;主要終點(diǎn)考察指標(biāo)為用于評(píng)價(jià)性生活能力的性接觸指標(biāo)(SEP2和SEP3)以及國(guó)際勃起功能指標(biāo)(IIEF-EF)分值的改善，次級(jí)指標(biāo)則包括受試者對(duì)勃起和性生活的滿意度。且這3項(xiàng)試驗(yàn)的受試者之前均至少已有6個(gè)月的ED病史，試驗(yàn)中無(wú)飲食和酒精攝入的限制(脂肪飲食會(huì)減緩偉哥和艾力達(dá)的吸收)，結(jié)果表明，本品療效呈劑量依賴性，各劑量組也均達(dá)到了考察指標(biāo)的預(yù)期，多數(shù)受試者能在服藥后15 min內(nèi)成功進(jìn)行性生活。在隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的TA-301(又稱(chēng)REVIVE)試驗(yàn)中，受試的646名普通ED患者中有72%至少先前已接受過(guò)一種其他ED藥物的治療，他們?cè)谛陨钋胺謩e服用本品(50、100和200mg)或安慰劑，結(jié)果，本品各劑量組的主要考察指標(biāo)均明顯優(yōu)于安慰劑組(P≤0.001)，其中50、100和200 mg劑量組受試者在服藥后15 min內(nèi)的性生活成功率分別為64%、67%和71%，而安慰劑組僅為27%，(P＜0.000 1);常見(jiàn)副作用為頭痛(7%)、潮紅(4.6%)、鼻塞(2.3%)和背痛，但未見(jiàn)視覺(jué)障礙(如藍(lán)色視覺(jué))，本品50、100和200 mg劑量組及安慰劑組因不良反應(yīng)而退出的受試者比例分別為1.9%、3.1%、2.5%及 3.1%。TA-302(又稱(chēng)REVIVE-Diabetes)試驗(yàn)為一項(xiàng)在390名1型和2型糖尿病ED患者中進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，受試者被分成本品100和200 mg劑量組及安慰劑組，并在性生活前服藥，結(jié)果，到實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，本品100和200 mg劑量組受試者的性生活能力較治療開(kāi)始時(shí)分別提高了3和4倍，其中200 mg劑量組中60%以上受試者能成功進(jìn)行性生活;100和200 mg劑量組受試者的IIEF-EF分值分別提高41%和45%，安慰劑組提高17%，1型和2型糖尿病患者所獲療效無(wú)差異;常見(jiàn)不良反應(yīng)除了TA-301試驗(yàn)中出現(xiàn)過(guò)的以外，還有鼻竇炎和消化不良，也無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行組設(shè)計(jì)的TA-303(又稱(chēng)REVIVE-RP)試驗(yàn)?zāi)技?98名平均年齡58歲已行前列腺切除術(shù)的ED患者，受試者在性生活前分組服用本品100和200 mg或安慰劑，結(jié)果，在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，本品100和200 mg劑量組的主要考察指標(biāo)均優(yōu)于安慰劑組(P＜0.001)，其受試者的性生活能力較治療開(kāi)始時(shí)分別提高了4和5倍，且IIEF-EF分值分別提高38%和55%，而安慰劑組僅提高1%;常見(jiàn)不良反應(yīng)與上述試驗(yàn)相似。

TA-314試驗(yàn)則為一項(xiàng)為期52周、開(kāi)標(biāo)記的長(zhǎng)期安全性和有效性臨床研究，在美國(guó)40個(gè)中心進(jìn)行，其712名受試者均來(lái)自完成了TA-301和TA-302試驗(yàn)的ED患者，其中486名為普通ED患者，226名為糖尿病ED患者。在該項(xiàng)研究開(kāi)始時(shí)，受試者在性生活前30 min使用本品100 mg，隨后可根據(jù)情況而將劑量增至200 mg或減至50 mg。結(jié)果，該項(xiàng)研究也達(dá)到了各項(xiàng)主要考察指標(biāo)的預(yù)期，即到治療結(jié)束時(shí)，一直服用100 mg劑量和隨后增加劑量至200 mg的本品受試者的性生活成功率分別為67.7%和66.3%(由SEP3評(píng)價(jià))，IIEF-EF分值則分別提高63%和91%;不良反應(yīng)與上述試驗(yàn)相似，因耐受性而退出的人數(shù)少于3%。表明本品可持久、有效、安全地用于治療ED。