膀胱過(guò)度活動(dòng)癥治療藥M irabegron

Mirabegron(Betanis?)是由Astellas公司開(kāi)發(fā)的口服有效的新型選擇性β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑，已在日本首次獲推薦批準(zhǔn)，用于治療膀胱過(guò)度活動(dòng)癥(OAB)，且也已在歐美遞交上市申請(qǐng)。與目前常用的OAB治療藥，如抗膽堿能藥物托特羅定和索利那新等通過(guò)阻止乙酰膽堿與受體結(jié)合而減弱膀胱平滑肌收縮的作用機(jī)制不同，mirabegron是通過(guò)激活膀胱壁逼尿肌中介導(dǎo)膀胱松馳的β3腎上腺素能受體而改善膀胱儲(chǔ)尿容量，進(jìn)而減輕OAB癥狀，但不影響膀胱收縮排尿功能。本品的這一新作用機(jī)制提示其可能較少發(fā)生因抗膽堿能所導(dǎo)致的副作用，如口干、便秘等，故更具安全性。該公司稱，將把本品的適應(yīng)證定位于對(duì)標(biāo)準(zhǔn)抗膽堿能藥物治療無(wú)效或不能繼續(xù)的OAB病例，并因本品不影響膀胱的排尿收縮，還將探索其用于有下尿路癥狀(如排尿困難)的OAB男性患者。但值得注意的是，臨床研究發(fā)現(xiàn)，本品與那些屬于細(xì)胞色素CYP2D6底物的藥物(如抗抑郁藥脫甲丙咪嗪)合用時(shí)會(huì)發(fā)生藥動(dòng)學(xué)相互作用，致使后者的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)值升高，表明本品對(duì)CYP2D6有抑制作用。

本品化學(xué)結(jié)構(gòu)式:

藥理作用 體外實(shí)驗(yàn)顯示，相對(duì)于β1和β2腎上腺能受體，mirabegron對(duì)β3腎上腺素能受體更具選擇性激動(dòng)活性，其ED50可達(dá)納摩爾水平。麻醉大鼠實(shí)驗(yàn)顯示，本品能有效降低膀胱靜息內(nèi)壓和收縮頻率，而并不影響膀胱排空壓。清醒大鼠膀胱出口阻塞模型實(shí)驗(yàn)顯示，本品還可減少膀胱非排尿性收縮。

藥動(dòng)學(xué)與代謝 在4名健康青年男性受試者中進(jìn)行的臨床研究顯示，［14C］mirabegron(160 mg)溶液經(jīng)受試者空腹單劑量口服后，可被迅速吸收，其tmax為1.0 h;本品在血液循環(huán)中主要以原形存在，但也能測(cè)到其各種代謝物，包括酰胺水解產(chǎn)物(48%)、葡糖苷酸化產(chǎn)物(34%)和仲胺的N-脫烷基化或氧化產(chǎn)物(18%);而在尿液和糞便中本品也以原形為主，但代謝物比例更低。

臨床研究 在北美進(jìn)行的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、平行組、安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，平均年齡60歲(74.3%為女性)、病史至少3個(gè)月的1 328名OAB患者(在治療前每24 h排尿至少8次，且每72 h至少出現(xiàn)3次尿急，其中29.7%的患者有尿失禁癥狀，32.2%有尿頻但無(wú)尿失禁癥狀，38.1%兼有尿急和尿失禁癥狀)隨機(jī)每日1次接受mirabegron 50 mg(n=442)或100 mg(n=433)或安慰劑(n=453)治療，持續(xù)12周，主要考察指標(biāo)為最終隨訪時(shí)受試者每24 h尿失禁和排尿次數(shù)的改善程度。結(jié)果顯示，與安慰劑組比較，本品兩劑量組的主要考察指標(biāo)均有顯著改善，即50和100 mg劑量組受試者每24 h尿失禁與排尿次數(shù)分別平均減少1.47和1.63次與1.66和1.75次，而安慰劑組僅減少1.13與1.05次(P＜0.05);本品兩劑量組的次級(jí)考察指標(biāo)也顯著改善，即50和100 mg劑量組受試者的排尿量分別平均增加18.2和18.0 mL，安慰劑組僅增加7.0 mL(P＜0.05)，且在第4周時(shí)，兩劑量組受試者每24 h尿失禁與排尿次數(shù)分別平均減少1.20和1.18次與1.19和1.37次，安慰劑組則減少0.72與0.77次;兩劑量組和安慰劑組的不良反應(yīng)發(fā)生率相似(51.6%、46.9%和50.1%)，其中常見(jiàn)不良反應(yīng)為高血壓(6.1%、4.9%和6.6%)、尿路感染(2.7%、3.7%和1.8%)、頭痛(3.2%、3.0%和2.0%)以及鼻咽炎(3.4%、2.5%和2.9%)。

另一項(xiàng)在歐洲和澳大利亞進(jìn)行的多中心、雙盲、平行組、安慰劑對(duì)照、并以托特羅定作陽(yáng)性對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，平均年齡59歲(72.2%為女性)、病史2周～3個(gè)月的1 978名OAB患者(在治療前每24 h排尿至少8次，且每72 h至少出現(xiàn)尿急3次，其中39.5%的患者有尿失禁癥狀，37.8%有尿頻但無(wú)尿失禁癥狀，22.7%兼有尿急和尿失禁癥狀)隨機(jī)每日1次接受本品50 mg(n=493)或100 mg(n=496)、托特羅定緩釋制劑4 mg(n= 495)和安慰劑(n=494)治療，持續(xù)12周，主要和次級(jí)考察指標(biāo)均同上述試驗(yàn)。結(jié)果顯示，與安慰劑組比較，本品兩劑量組的主要和次級(jí)考察指標(biāo)均顯著改善，即本品50和100 mg劑量組受試者每24 h尿失禁與排尿次數(shù)分別平均減少1.57和1.46與1.93和1.77次(P＜0.05)，而托特羅定組平均減少1.27與1.58次，主要考察指標(biāo)雖有所改善，但無(wú)顯著性，次級(jí)考察指標(biāo)則有顯著改善(P＜0.05)，不過(guò)安慰劑組也僅減少1.17與1.34次;本品兩劑量組受試者的排尿量分別平均增加24.1和25.5 mL，托特羅定組平均增加 25.0 mL，而安慰劑組僅增加12.4 mL;且在第4周時(shí)，本品兩劑量組受試者每24 h尿失禁與排尿次數(shù)分別平均減少1.04和1.03次與1.16和1.29次，托特羅定組平均減少1.00與1.10次，而安慰劑組僅減少0.65與0.77次;本品兩劑量組、托特羅定組和安慰劑組的不良反應(yīng)發(fā)生率相似(42.8%、40.1%、46.7%和43.3%)，其中常見(jiàn)不良反應(yīng)包括高血壓(5.9%、5.4%、8.1%和7.7%)、口干(2.8%、2.8%、10.1%和2.6%)、頭痛(3.7%、1.8%、3.6%和2.8%)以及鼻咽炎(2.8%、2.8%、2.8%和1.6%)，可見(jiàn)本品兩劑量組和安慰劑組的口干發(fā)生率相似，但明顯低于托特羅定組;此外，各組的便秘發(fā)生率相似，本品組未發(fā)生心電圖QTc延長(zhǎng)等心血管不良反應(yīng)事件，托特羅定組發(fā)生1例心血管不良反應(yīng)。