惡性腫瘤化療與乙肝病毒再激活及相關(guān)高危因素的臨床分析

陳彥帆 韋 燕 龔建忠 趙善琳 楊澤芳

惡性腫瘤化療是腫瘤治療最主要三大手段之一，絕大部分惡性腫瘤患者不同時(shí)期基于不同目的需要接受化療。惡性腫瘤化療使用細(xì)胞毒性藥物往往會(huì)導(dǎo)致各種臟器功能受損,其中肝功能改變尤其常見(jiàn)。有研究顯示,攜帶乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)的惡性腫瘤患者化療后肝功能損害發(fā)生率及相關(guān)死亡率明顯增高[1～3]。我國(guó)人群乙肝病毒表面抗原(HBsAg)攜帶率為9.72%。高HBsAg 攜帶率的地區(qū)在東南沿海一帶，包括廣東、廣西、福建、浙江、海南、江西以及內(nèi)陸的西藏等地區(qū)[4]。這些乙肝病毒感染者或攜帶者在接受細(xì)胞毒性化療或免疫抑制劑治療時(shí)，存在乙肝病毒再激活的風(fēng)險(xiǎn)，盡管各種腫瘤發(fā)生率高低不一致，由于化療或免疫抑制治療致乙肝病毒激活存在致命性危險(xiǎn)，臨床醫(yī)生尤其是腫瘤臨床醫(yī)師需要特別關(guān)注。本研究惡性腫瘤且需要化療的患者80例，其乙肝病毒活動(dòng)及肝功能改變情況，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本組80例為2009年1月至2010年6月、我院收治的惡性腫瘤且需化療(包括術(shù)后輔助化療)的患者，男性36例，女性44例，年齡24～59歲，中位年齡47.5歲；其中觀察組40例，HbsAg陽(yáng)性；對(duì)照組40例，HbsAg陰性和HBV-DNA陰性?；熤芷凇?個(gè)周期；體力狀況ECOG評(píng)分為0、1或2分；預(yù)期壽命>12個(gè)月；HBV感染組病毒血清學(xué)檢查證實(shí)為慢性HBV，包括HbsAg、HbcAb、HbeAg陽(yáng)性或HbsAg、HbcAb、HbeAb陽(yáng)性；排除其他類型病毒性肝炎；初次化療前丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)和血清膽紅素(Tbil)水平，低于正常參考范圍上限的1.25倍,白蛋白≥30 g/L；排除任何重癥或未控制的全身性疾??；化療前影像學(xué)和臨床檢查未提示肝臟腫瘤浸潤(rùn)；化療前未接受拉米夫定以及干擾素等抗病毒治療(表1)。

表1 一般資料(例)

1.2 治療方法

以2006年出版于世英主編《腫瘤內(nèi)科學(xué)》為診斷標(biāo)準(zhǔn)及選擇化療方案。化療藥物包括：CTX、5-Fu、ADM、EPI、DDP、GEN、TAX、L-OHP、VP-16、DOC，每21天為1個(gè)周期，化療周期≥4個(gè)周期?；熎陂g監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能，每化療2個(gè)周期后復(fù)查CT及B超進(jìn)行療效評(píng)價(jià)?；熐昂突熀?周檢測(cè)肝功能，每個(gè)周期化療前采用美國(guó)ABI7300熒光定量PCR儀檢測(cè)HBV-DNA?；熎陂g如果血白細(xì)胞≤3.0×109/L，則給予粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)支持治療。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

HBV激活定義：化療后HBV-DNA水平升高10倍以上或其絕對(duì)值>109拷貝/ml。肝臟不良反應(yīng)參照WHO標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。0度：ALT、AST或總膽紅素≤1.25倍正常上限；Ⅰ度：1.26～2.5倍正常上限；Ⅱ度：2.6～5倍正常上限；Ⅲ度：5.1～10倍正常上限；Ⅳ度：>10倍正常上限。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS13.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行確切概率檢驗(yàn)。肝功能比較采用t檢驗(yàn)，血清HBV-DNA水平比較先進(jìn)行常用對(duì)數(shù)換算后再采用計(jì)量資料配對(duì)比較t檢驗(yàn)。多因素分析采用logistic回歸模型。

2 結(jié)果

2.1 乙肝病毒復(fù)制情況

80例患者化療周期≥4個(gè)周期，總共448個(gè)周期，中位化療周期數(shù)為6個(gè)周期。隨訪至2010年6月，所有患者無(wú)失訪。兩組基本資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HBV陽(yáng)性組化療期間20.0%(8/40)出現(xiàn)乙肝病毒激活，其中淋巴瘤中有31.2% (5/16),乳腺癌中有27.2%(3/11)。觀察組化療后HBV-DNA含量[(3.07±0.72)lgCopies/mL]較化療前[(2.60±0.47)lgCopies/mL]高，t=-4.322，df=39，P<0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。乙肝病毒激活均發(fā)生在第3個(gè)化療周期后。1例患者HBV-DNA含量最高達(dá)(6.597×10)5Copies/mL，并給予阿德福韋酯口服抗病毒治療；另7例乙肝病毒激活患者HBV-DNA含量于化療總療程結(jié)束2個(gè)月后逐漸下降，1例再激活患者HBV-DNA含量<100 Copies/mL，低于化療前水平，6例患者降至化療前水平。

2.2 化療后肝功能改變情況

ALT是肝功能損害重要指標(biāo)之一，兩組患者ALT水平比較采用t檢驗(yàn)：化療前兩組ALT水平比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，t=0.783，P=0.436.df=78，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；化療后兩組ALT水平比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，t=4.112，P<0.001，df=78，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；HBV陽(yáng)性組化療前與化療后ALT水平比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，t=-6.884，P<0.001，df=79，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；化療后HBV激活者ALT水平與HBV未激活者比較采用獨(dú)立樣本校正t檢驗(yàn)，t=5.181，P=0.001,df=8.743，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組ALT水平變化情況見(jiàn)表2。

表2 兩組患者ALT水平變化情況)

參照WHO標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，肝功能損害包括ALT、AST或總膽紅素水平升高，合并有HBV感染的癌癥患者化療后出現(xiàn)肝功能損害者有57.5%(23/40),明顯較非HBV感染者[27.0%(10/40)]高,P=0.033，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；Ⅲ、Ⅳ度肝功能損害者占12.5%(5/40)，均發(fā)生于HBV激活者，與HBV陰性組[0(0/40)]比較，P=0.027，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；25.0%(10/40)患者推遲化療，患者臨床表現(xiàn)為無(wú)癥狀肝炎，無(wú)1例出現(xiàn)黃疸，經(jīng)護(hù)肝治療肝功能異常者均恢復(fù)正常。2例患者乙肝病毒激活并伴有肝功能損害，其肝功能損害持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，經(jīng)護(hù)肝治療1.5個(gè)月后肝功能逐漸恢復(fù)正常。兩組化療后肝功能損害情況見(jiàn)表3。

表3 兩組化療后肝功能損害情況(例)

2.3 乙肝病毒激活相關(guān)高危因素

應(yīng)用二值多元 logistic 回歸模型，經(jīng)pearson相關(guān)性分析，激素與激活相關(guān)系數(shù)為0.327，P=0.039，α=0.05，顯著相關(guān)；蒽環(huán)類與激活相關(guān)系數(shù)為0.476，P=0.002，α=0.01，顯著相關(guān)，激素與蒽環(huán)類的應(yīng)用是乙肝病毒激活的高危因素。

3 討論

我國(guó)是病毒性肝炎的高中流行區(qū)，病毒性肝炎難治且易復(fù)發(fā)，隨著腫瘤發(fā)病率的升高和細(xì)胞毒性化療藥物廣泛應(yīng)用于抗腫瘤治療，HBV感染的癌癥化療患者也增多。Yeo等報(bào)道，HbsAg陽(yáng)性腫瘤患者接受化療或免疫抑制治療期間，20%～50%患者出現(xiàn)HBV再激活現(xiàn)象。惡性腫瘤，特別是造血系統(tǒng)惡性腫瘤，如淋巴瘤等危險(xiǎn)性最高，HBV激活平均在40%左右[5]。乙肝病毒激活是合并乙肝病毒感染的癌癥患者在接受細(xì)胞毒性藥物化療時(shí)的合并癥，其表現(xiàn)輕重不一，可以是無(wú)癥狀的自限性無(wú)黃疸型肝炎，嚴(yán)重者發(fā)展至肝功能衰竭，有潛在致死性[1]。

化療后肝功能損害和乙肝病毒激活在臨床上已經(jīng)越來(lái)越受到重視，但相關(guān)研究尚少，化療至乙肝病毒激活的發(fā)生率及危險(xiǎn)因素尚不十分清楚?？赡芟嚓P(guān)因素有：①病毒狀態(tài)，乙肝病毒攜帶狀態(tài)和治療前病毒載量是激活易發(fā)生因素之一。HBsAg(+)、 HBcAb(+)、HBeAg(+)患者較易出現(xiàn)乙肝病毒激活。在接受化療的乙肝表面抗原陽(yáng)性的腫瘤患者中，14%～50%的患者體內(nèi)HBV被重新激活[6]；②蒽環(huán)類和皮質(zhì)類固醇類應(yīng)用，蒽環(huán)類是以劑量相關(guān)的方式在體外刺激HepG2 2 15分泌HBV-DNA，而HBV-DNA含有糖皮質(zhì)激素應(yīng)答元件[7]。③淋巴瘤患者及利妥昔單抗應(yīng)用：CD20表達(dá)于所有前B細(xì)胞和成熟B細(xì)胞表面,利妥昔單抗可與B淋巴細(xì)胞上的CD20抗原結(jié)合,通過(guò)抗體依賴的細(xì)胞毒性(CDC)和抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒(ADCC)作用導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞溶解,并能抑制B淋巴細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞凋亡,這一系列的作用可直接導(dǎo)致由B細(xì)胞分化而來(lái)的漿細(xì)胞數(shù)量的減少,繼而抗體的產(chǎn)生也隨之減少,由此為化療后病毒的再激活創(chuàng)造了十分有利的條件[8]。

Cil等[6]報(bào)道，在接受化療的乙肝表面抗原陽(yáng)性的腫瘤患者中，14%～50%的患者體內(nèi)HBV被重新激活。李宇紅等[3]總結(jié)116例HBV感染的淋巴瘤患者接受化療后肝功能損害發(fā)生率為51.7%(60/116)，Ⅲ、Ⅳ度肝功能損害為36.2%(42/116)和23.3%(26/116)化療延遲。本研究HBV陽(yáng)性組化療期間20%(8/40)出現(xiàn)乙肝病毒激活，肝功能損害占57.5%(23/40)，25%(10/40)患者化療延遲，與文獻(xiàn)報(bào)道的相近。Ⅲ、Ⅳ度肝功能損害占12.5%(5/40)，較文獻(xiàn)報(bào)道的低，考慮為本研究為前瞻性研究，對(duì)肝功能損害檢測(cè)處理及時(shí)。本研究尚發(fā)現(xiàn)，化療后激活者肝功能損害較非激活者明顯，肝功能損害患者，肝功能恢復(fù)時(shí)間較非HBV感染者長(zhǎng)。乙肝病毒激活均發(fā)生在第3個(gè)周期化療以后。當(dāng)化療結(jié)束，檢測(cè)患者HBV-DNA病毒量無(wú)繼續(xù)增加，2個(gè)月后漸下降。化療后3個(gè)月恢復(fù)至化療前水平，1例再激活患者化療后3個(gè)月檢測(cè)HBV-DNA含量<100 Copies/mL低于化療前水平，考慮為患者自身免疫功能重建，病毒復(fù)制減少、清除增加有關(guān)。本研究淋巴瘤患者因當(dāng)?shù)亟?jīng)濟(jì)水平及醫(yī)療保險(xiǎn)條件均拒絕接受CD20單抗治療，未能觀察加CD20單抗后激活是否有進(jìn)一步增加。本研究應(yīng)用二值多元 logistic 回歸模型對(duì)乙肝病毒激活的高危因素進(jìn)行探討，結(jié)果發(fā)現(xiàn)激素與蒽環(huán)類應(yīng)用是乙肝病毒激活的高危因素，這與Yeo等報(bào)道淋巴瘤、乳腺癌是HBV激活的危險(xiǎn)因子、是由于這些腫瘤化療方案中一般都含有蒽環(huán)類和皮質(zhì)類固醇類的理論相關(guān)聯(lián)[7]。

綜上所述，HBV感染的癌癥患者接受化療時(shí)存在HBV激活，肝功能損害較非HBV感染者明顯，激素和蒽環(huán)類藥物是HBV激活高危因素。

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