非小細(xì)胞肺癌全腦放療復(fù)發(fā)后替莫唑胺聯(lián)合立體定向放療補(bǔ)救治療臨床觀察

蔡 勇，王季穎

(同濟(jì)大學(xué) 附屬上海市肺科醫(yī)院 1．放療科，2．腫瘤科，上海 200433)

非小細(xì)胞肺癌全腦放療復(fù)發(fā)后替莫唑胺聯(lián)合立體定向放療補(bǔ)救治療臨床觀察

蔡 勇1，王季穎2

(同濟(jì)大學(xué) 附屬上海市肺科醫(yī)院 1．放療科，2．腫瘤科，上海 200433)

目的 評(píng)價(jià)非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)全腦放療后顱內(nèi)失敗采用替莫唑胺聯(lián)合立體定向治療挽救的價(jià)值。方法 54例患者進(jìn)入本次研究，所有全腦放療后顱內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者接受替莫唑胺化療聯(lián)合立體定向放療，分析局控率，生存率情況，多因素分析確定和生存相關(guān)的預(yù)后因素。結(jié)果 隨訪率100%，中位隨訪時(shí)間為13個(gè)月。全組中位生存時(shí)間為11．7個(gè)月。獨(dú)立遞歸分級(jí)指數(shù)(RPA)1，2，3級(jí)中位生存期分別為19，14，9個(gè)月。自腦轉(zhuǎn)移開(kāi)始患者的中位生存時(shí)間為15個(gè)月(6～22個(gè)月)，立體定向治療加替莫唑胺挽救治療后6和12個(gè)月局部控制率分別為93%和65%。結(jié)論 聯(lián)合治療有較好的有效性和安全性，值得在NSCLC中顱內(nèi)治療失敗后作為挽救治療推廣。

替莫唑胺;非小細(xì)胞肺癌;立體定向放療;化療

近年來(lái)，肺癌的發(fā)病率與死亡率呈逐年上升趨勢(shì)，已居癌癥死亡原因首位。其中85%的患者是非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。NSCLC腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率約54%，NSCLC腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率以腺癌居多。肺癌腦轉(zhuǎn)移常規(guī)治療以全腦放療(whole brain radiotherapy，WBRT)為主。RTOG的研究表明，WBRT可以使腦轉(zhuǎn)移瘤患者生存期達(dá)到3～6個(gè)月。近年來(lái)，隨著立體定向放療(stereotactic radiation therapy，SRT)的逐漸應(yīng)用，RTOG9508試驗(yàn)表明SRT加WBRT較單用WBRT可顯著延長(zhǎng)單發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者生存期，使1～3個(gè)腦轉(zhuǎn)移瘤患者改善癥狀，提高生活質(zhì)量。除了腦放療外，使用能通過(guò)血腦屏障的藥物是腦轉(zhuǎn)移瘤治療的另一手段。替莫唑胺(temozolomide，TMZ)作為一種新型的烷化劑，能夠通過(guò)血腦屏障，因此對(duì)腦部腫瘤包括實(shí)體轉(zhuǎn)移瘤有一定的治療效果，另外，TMZ可能有放療增敏作用，可以提高腦轉(zhuǎn)移瘤的局控率。本研究通過(guò)對(duì)NSCLC全腦放療后復(fù)發(fā)患者采用TMZ聯(lián)合立體定向放療治療，希望對(duì)肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療上有一定幫助。

1 資料和方法

1．1 患者一般情況

自2009年1月-2011年1月，共有54例患者進(jìn)入本次研究。其中男性31例，女性23例。全組中位年齡69歲(39～81歲)，其中＞65歲的29例，≤65歲的25例。所有患者均病理證實(shí)原發(fā)性NSCLC腦轉(zhuǎn)移，顱內(nèi)病灶由增強(qiáng)CT或增強(qiáng)MRI證實(shí)。自診斷肺癌到腦轉(zhuǎn)移的中位時(shí)間12個(gè)月(0～31個(gè)月)，WBRT和SRT的中位間隔時(shí)間7個(gè)月(2～14個(gè)月)。共有31例出現(xiàn)頭痛，頭暈，7例出現(xiàn)單側(cè)肢體肌力下降，1例出現(xiàn)癲癇，3例視力改變，1例出現(xiàn)失語(yǔ)?；颊叩呐R床特征見(jiàn)表1。

1．2 治療實(shí)施方法

放療采用瓦里安直線加速器Clinac21EX，計(jì)劃系統(tǒng)采用Focus 9200/XIO。全腦放療下界為顱底線，其余各界開(kāi)放，采用6MV-X線，共放療30 Gy/10fx。立體定向治療GTV參考腦增強(qiáng)MRI在增強(qiáng)CT上勾畫(huà)，PTV在GTV外放2～3 mm。SRT劑量15～42 Gy(中位劑量30 Gy)，分次劑量4～10 Gy(中位劑量6 Gy)，治療次數(shù)3～7次(中位數(shù)5次)。TMZ于SRT第1天開(kāi)始口服，每天150 mg/m2，連用5 d。

表1 54例腦轉(zhuǎn)移患者的臨床特征

1．3 療效評(píng)價(jià)

治療結(jié)束后1月行MRI檢查，以后每3個(gè)月復(fù)查1次，并記錄患者癥狀改善情況及不良反應(yīng)。近期療效評(píng)價(jià)根據(jù)resist評(píng)分，生存時(shí)間從SRT開(kāi)始至末次隨訪或死亡。

1．4 不良反應(yīng)

采用美國(guó)放射腫瘤組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)急性和晚期反應(yīng)，對(duì)于患者顱外疾病穩(wěn)定而神經(jīng)癥狀?lèi)夯x為顱內(nèi)進(jìn)展，對(duì)于同時(shí)有顱內(nèi)進(jìn)展和顱外疾病進(jìn)展也定義為顱內(nèi)進(jìn)展，而無(wú)顱內(nèi)進(jìn)展而顱外疾病持續(xù)進(jìn)展定義為顱外進(jìn)展。

1．5 統(tǒng)計(jì)處理

采用SPSS13．0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用Kaplan-Meier計(jì)算生存率，Logrank法檢驗(yàn)。多因素分析采用Cox回歸模型。P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

截至2012年3月，隨訪率100%，中位隨訪時(shí)間為13個(gè)月。全組中位生存時(shí)間為11．7個(gè)月(2～23個(gè)月)。獨(dú)立遞歸分級(jí)指數(shù)(RAP)1，2，3級(jí)中位生存期分別19，14，9個(gè)月。共有41例患者死亡，其中21例死于顱內(nèi)進(jìn)展，17例死于顱外進(jìn)展，3例死于肺部感染。2例患者治療過(guò)程中出現(xiàn)內(nèi)壓明顯升高，使用甘露醇聯(lián)合激素治療，逐漸好轉(zhuǎn)。12例患者出現(xiàn)Ⅰ、Ⅱ度血液學(xué)毒性，無(wú)晚期嚴(yán)重不良反應(yīng)。其中11例患者出現(xiàn)放射野外新病灶，出現(xiàn)中位時(shí)間為5個(gè)月(2．5～18個(gè)月)。多因素預(yù)后分析顯示顱內(nèi)進(jìn)展，顱外進(jìn)展與生存相關(guān)(P＞0．05)，其他因素如年齡，性別，ECOG評(píng)分，病灶數(shù)，靶體積，病理類(lèi)型，RPA分級(jí)與生存均無(wú)關(guān)(P＞0．05)。

自腦轉(zhuǎn)移開(kāi)始患者的中位生存時(shí)間為15個(gè)月(6～22個(gè)月)，SRT加TMZ挽救治療后6和12個(gè)月局部控制率分別為93%和65%。有5例患者局部未控復(fù)發(fā)行第2次SRT治療，有6例患者顱內(nèi)野外復(fù)發(fā)再次行SRT治療，再次SRT后的中位生存期分別為4和6個(gè)月。43例行1次SRT治療的中位生存期為13個(gè)月，11例行2次STR治療的患者總生存期為11個(gè)月(P＞0．05)。

3 討論

腦轉(zhuǎn)移瘤發(fā)病率是顱內(nèi)原發(fā)腫瘤的10倍，其原發(fā)部位以各種類(lèi)型的肺癌居多，約占50%［1］。肺癌腦轉(zhuǎn)移多以病情進(jìn)展及化療耐藥有關(guān)，腦轉(zhuǎn)移的治療以WBRT為主。腦轉(zhuǎn)移WBRT失敗后，SRT是必要的，有利于提高腫瘤局控率和延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，聯(lián)合藥物治療目前仍有一定爭(zhēng)議，主要因?yàn)樗幬锏难X屏障通過(guò)性及腫瘤對(duì)于藥物的敏感性的限制。TMZ是一種新型的口服化療藥物，口服生物利用度好，能有效的通過(guò)血腦屏障，早期用于腦膠質(zhì)瘤的口服化療，目前已廣泛用于各種實(shí)體瘤腦轉(zhuǎn)移的治療，口服TMZ治療NSCLC的有效率約20%［2］，前期研究發(fā)現(xiàn)TMZ聯(lián)合WBRT治療實(shí)體瘤腦轉(zhuǎn)移比單藥治療或單獨(dú)放療療效好。但TMZ聯(lián)合SRT作為補(bǔ)救治療的療效報(bào)道鮮見(jiàn)。本研究采用TMZ聯(lián)合SRT對(duì)NSCLC WBRT后復(fù)發(fā)患者進(jìn)行補(bǔ)救治療，研究發(fā)現(xiàn)自腦轉(zhuǎn)移開(kāi)始患者的中位生存時(shí)間為15個(gè)月(6～22個(gè)月)，SRT加TMZ挽救治療后6和12個(gè)月局部控制率分別為93%和65%。有5例患者局部未控復(fù)發(fā)行第二次SRT治療，有6例患者顱內(nèi)野外復(fù)發(fā)再次行SRT治療，再次SRT后的中位生存期分別為4和6個(gè)月。43例行一次SRT治療的中位生存期為13個(gè)月，11例行二次STR治療的患者總生存期為11個(gè)月，療效完全可以接受。SRT是WBRT后復(fù)發(fā)的主要補(bǔ)救措施，但目前補(bǔ)救療效有限，Wegner等［3］報(bào)道 30 例肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，采用WBRT后SRT補(bǔ)救，中位生存期約9個(gè)月，生存期較低，可能與腦轉(zhuǎn)移灶較多有關(guān)。Sperduto等［4］分析了245例肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，首程行SRT，自腦轉(zhuǎn)移始評(píng)價(jià)生存時(shí)間為9．1個(gè)月，中位生存時(shí)間為22個(gè)月，療效較好可能與大部分病人顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶較少有關(guān)。本研究采用TMZ聯(lián)合SRT，TMZ作為通過(guò)血腦屏障的化療藥物，對(duì)SRT的部位局限性進(jìn)行彌補(bǔ)，局控率和生存率較以往報(bào)道有一定的提高，而且不良反應(yīng)完全可以接受。多因素生存分析顯示顱內(nèi)進(jìn)展，顱外進(jìn)展與生存相關(guān)，與以往報(bào)道類(lèi)似。

總之，TMZ聯(lián)合SRT作為NSCLC WBRT后的補(bǔ)救治療在本次研究中得到肯定，且副反應(yīng)完全可以接受，值得在臨床上推薦應(yīng)用。

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Stereotactic radiation therapy combined with temozolomide in the treatmsct recurrent non-small cell lung cancer after whole brain radiotherapy

CAI Yong1，WANG Ji-ying2
(1．Department of Radiation Oncology，2．Department of Oncology，Shanghai Pulmonary Hospital Affilated to School of Medicine，Tongji University，Shanghai 200433，China)

Purpose To observe the therapeutic effect and toxicity of stereotactic radiation therapy combined with temozolomide in treating recurrent non small cell lung cancer after whole brain radiotherapy．Methods 54 patients with recurrent non-small cell lung cancer after whole brain radiotherapy were treated by stereotactic radiation therapy combined with temozolomide．Results The follow-up rate was 100%．The median follow-up time was 12 months．The median over-up survival(OS)time was 11．7 months．The median OS time from the diagnosis of brain metastasis was 15 months．Local control at 6 and 12 months was 93%and 65%．Conclusion The therapy of stereotactic radiation therapy combined with temozolomide was safe and effective in the treatment of recurrent non small cell lung cancer after whole brain radiotherapy．

temozolomide;non-small cell lung cancer;stereotactic radiation therapy;chemotherapy

R979．1;R730．55

A

1005-1678(2012)06-0875-03

2012-07-16

蔡 勇，男，碩士，主治醫(yī)師，主要研究方向:放療，E-mail:bestcy@yahoo．cn。