細(xì)胞色素P450酶17基因T－34C多態(tài)性與前列腺癌易感性關(guān)系的Meta分析

羅松濤，王應(yīng)洪，李緒鯤，柯井衛(wèi)，唐義權(quán)

細(xì)胞色素P450酶17基因T－34C多態(tài)性與前列腺癌易感性關(guān)系的Meta分析

羅松濤，王應(yīng)洪，李緒鯤，柯井衛(wèi)，唐義權(quán)

目的探討細(xì)胞色素P450酶17基因(CYP17)T－34C多態(tài)性與前列腺癌易感性是否存在相關(guān)性。方法檢索EMBase、Ovid、PubMed、Highwire press、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方等數(shù)據(jù)庫。查找國內(nèi)外公開發(fā)表的CYP17 T－34C多態(tài)性與前列腺癌易感性關(guān)系的研究。以病例組及對照組CYP17 T－34C等位基因分布的比值比(OR)為效應(yīng)指標(biāo)，應(yīng)用Review Manager 4.2統(tǒng)計軟件根據(jù)異質(zhì)性檢驗結(jié)果選擇隨機(jī)效應(yīng)模型或固定效應(yīng)模型對OR進(jìn)行合并分析。結(jié)果最終納入分析文獻(xiàn)19篇，高加索人群病例組4 832例，對照4 746例;東亞人群病例750例，對照1 033例。顯性模式下:以野生純合子TT為參照評估突變純合子和雜合子(CC+TC)患前列腺癌的風(fēng)險，高加索人群OR=0.91，95%CI(0.84，0.99)，P=0.04;東亞人群OR=1.06，95%CI(0.84，1.34)，P=0.63;隱形模式下:以野生純合子和雜合子(TT+TC)為參照評估突變純合子CC患前列腺癌的風(fēng)險，高加索人群OR=0.95，95%CI(0.85，1.07)，P=0.40;東亞人群OR=1.05，95%CI(0.85，1.29)，P=0.68。結(jié)論

CYP17 T－34C CC基因型或TC基因型可能是高加索人群中前列腺癌的保護(hù)因子。

前列腺腫瘤;細(xì)胞色素P450 CYP17;多態(tài)性，單核苷酸;Meta分析

前列腺癌是常見的惡性腫瘤之一，在西方發(fā)達(dá)國家居男性惡性腫瘤發(fā)病率的第一位［1］。前列腺癌易感性的研究是當(dāng)前的一個熱點，主要研究方向是單核苷酸多態(tài)性與前列腺癌易感性的關(guān)系。細(xì)胞色素P450酶17基因(cytochrome P450 17，CYP17)編碼產(chǎn)生的細(xì)胞色素P450c17a酶，在人體性激素的代謝中具有重要作用，Lunn于1999年首先報道了CYP17 T－34C多態(tài)性與前列腺癌易感性的關(guān)系，隨后相繼有40余位學(xué)者進(jìn)行了類似的研究，但研究結(jié)果并不完全一致。因此，本研究采用Meta分析的方法對相關(guān)研究結(jié)果進(jìn)行綜合評價，進(jìn)一步闡明CYP17 T－34C多態(tài)性與前列腺癌易感性的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)與剔除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn):(1)國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于CYP17 T－34C多態(tài)性與前列腺癌易感性關(guān)系的研究，方法學(xué)符合流行病學(xué)要求;(2)各研究提供確切的基因型頻數(shù);(3)研究人群為高加索人群或東亞人群;(4)基因分型方法可靠;(5)發(fā)表語言為英語和漢語。剔除標(biāo)準(zhǔn):(1)重復(fù)研究人群資料或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);(2)研究方法不符合流行病學(xué)要求或基因分型技術(shù)不可信;(3)原始研究未能提供確切的基因型頻數(shù)資料;(4)非高加索或東亞人群的其他研究人群。

1.2 檢索策略檢索EMBase、Ovid、PubMed、Highwire press、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方等數(shù)據(jù)庫，收集公開發(fā)表的關(guān)于CYP17 T－34C基因多態(tài)性與前列腺癌易感性關(guān)系的研究。檢索語種為英語和漢語。以“Prostate Cancer(MeSH)/Prostate Cancer(text)Prostate neoplasm(MeSH)/Prostate neoplasm(text)AND CYP17(MeSH)/CYP17(text)”為主題詞(MeSH)和自由詞(text)，檢索EMBase、Ovid、PubMed、Highwire press等英文數(shù)據(jù)庫;以“前列腺癌/前列腺腫瘤AND細(xì)胞色素P450/CYP17”檢索CNKI、CBM、萬方等中文數(shù)據(jù)庫，同時進(jìn)一步對入選文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行擴(kuò)大檢索以發(fā)現(xiàn)可能符合要求的文獻(xiàn)。以上檢索工作由2位研究者獨立完成，文獻(xiàn)檢索截止日期為2012－05－18。

1.3 資料提取2位研究者獨立提取納入的各篇文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，如二人對提取的數(shù)據(jù)有異議則與第3位研究者協(xié)商解決。提取內(nèi)容包括:(1)一般資料:文章題目、文獻(xiàn)作者、發(fā)表日期、期刊名稱、研究對象國家和種族;(2)研究特征:納入研究總的例數(shù)，病例組和對照組研究對象的定義和特點，樣本來源和采用的方法;(3)結(jié)果指標(biāo):病例組和對照組的等位基因和基因型的分布情況;(4)質(zhì)量控制:各研究是否符合Hardy－Weinberg遺傳平衡。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法按Meta分析的要求整理數(shù)據(jù)，首先對各研究的基因分布進(jìn)行Hardy－Weinberg平衡檢驗。以被檢測基因型個體患前列腺癌的比值比(OR)為效應(yīng)指標(biāo)進(jìn)行合并，并以95%可信區(qū)間(95%CI)表示。分別計算高加索人群和東亞人群CC/TT+TC(隱性遺傳模式)及CC+TC/TT(顯性遺傳模式)OR，雙側(cè)P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。異質(zhì)性檢驗采用Q統(tǒng)計量的I2檢驗，雙側(cè)P＞0.05不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，數(shù)據(jù)合并采用Mantel－Haenszel固定效應(yīng)(fixed effect model);P≤0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，此時進(jìn)一步分析其異質(zhì)性的來源，并進(jìn)行亞組分析或采用描述性分析。異質(zhì)性因素單純由統(tǒng)計學(xué)引起，而無臨床或方法學(xué)異質(zhì)性則采用Dersimonian－Laird隨機(jī)效應(yīng)模型(random effect model)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，Egger法評估是否存在發(fā)表偏倚。統(tǒng)計分析采用Review Manager 4.2軟件完成。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果初檢文獻(xiàn)112篇，閱讀標(biāo)題、摘要和全文，根據(jù)文獻(xiàn)納入和剔除標(biāo)準(zhǔn)，最終共納入符合要求的文獻(xiàn)19篇［2－20］(見圖1)。文獻(xiàn)的發(fā)表時間為1999—2009年，診斷均符合世界衛(wèi)生組織(WHO)前列腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)，基因分型方法科學(xué)可靠。19篇文獻(xiàn)中涉及高加索人群研究13篇［3，4，7－9，12－13，15－20］，涉及東亞人群6篇［2，5－6，10－11，14］，其中日本人群2篇［6，14］，中國人群4篇［2，5，10－11］，一般資料見表1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖Figure 1 Flowchart of searching for this Meta－analysis

表1 納入研究人群的一般資料Table 1 General data of the studies included in the Meta－analysis

2.2 高加索人群CYP17 T－34C多態(tài)性與前列腺癌相關(guān)性分析

2.2.1 Meta分析結(jié)果歐洲高加索人群研究13篇，累計病例4 832例，對照4 746例。根據(jù)顯性遺傳模型，以野生純合子TT為參照評估突變純合子CC和雜合子TC患前列腺癌的風(fēng)險，異質(zhì)性檢驗顯示各研究間存在異質(zhì)性(χ2=36.78，P=0.0002，I2=67.4%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并。結(jié)果顯示，OR=0.91，95%CI(0.84，0.99)，Z=2.10，P=0.04(見圖2)，即高加索人群顯性模式下，攜帶突變純合子CC或突變雜合子CT基因型人群較攜帶TT基因型的人群患前列腺癌的風(fēng)險降低。隱性模型，以野生純合子和雜合子(TT+TC)為參照評估突變純合子CC患前列腺癌的風(fēng)險，異質(zhì)性檢驗顯示各研究存在異質(zhì)性(χ2=35.15，P=0.0004，I2=65.9%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并。結(jié)果顯示OR=0.95，95%CI(0.85，1.07)，Z=0.85，P=0.40(見圖3)，即高加索隱性模式下，各基因型與前列腺癌易感性無相關(guān)性。

圖2 高加索人群CYP17 T－34C多態(tài)性與前列腺癌關(guān)聯(lián)性分析森林圖(顯性遺傳模式)Figure 2 The forest plot of the Meta－analysis for the Caucasians in dominant model

圖3 高加索人群CYP17 T－34C多態(tài)性與前列腺癌關(guān)聯(lián)性分析森林圖(隱性遺傳模式)Figure 3 The forest plot of Meta－analysis for the Caucasians in recessive model

2.2.2 敏感性分析及發(fā)表偏倚的評估改用固定效應(yīng)模型，統(tǒng)計效應(yīng)指標(biāo)Peto odds ratio，固定效應(yīng)模型OR與隨機(jī)效應(yīng)模型無明顯改變。剔除樣本量最大的Gussenot等［4］的研究，剔除前后OR值未見明顯改變，提示研究結(jié)果穩(wěn)定。Egger法評估發(fā)表偏倚(t=2.67，P=0.07)，提示不存在明顯的發(fā)表偏倚。

2.3 東亞人群CYP17 T－34C多態(tài)性與前列腺癌關(guān)聯(lián)性分析

2.3.1 Meta分析結(jié)果東亞人群研究6項，累計病例750例，對照1 033例。根據(jù)顯性遺傳模型，以野生純合子TT為參照評估突變純合子和雜合子(CC+TC)患前列腺癌的風(fēng)險，異質(zhì)性檢驗顯示不存在異質(zhì)性(χ2=9.31，P=0.10，I2=46.3%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。結(jié)果顯示，OR=1.06，95%CI(0.84，1.34)，Z=0.48，P=0.63(見圖4)，即東亞人群顯性模式下，各基因型與前列腺癌易感性無相關(guān)性。隱性模型，以野生純合子和雜合子(TT+TC)為參照評估突變純合子CC患前列腺癌的風(fēng)險，異質(zhì)性檢驗顯示不存在異質(zhì)性(χ2=7.11，P=0.21，I2=29.7%)，故采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示OR=1.05，95%CI(0.85，1.29)，Z=42，P=0.68(見圖5)，即東亞人群隱性模式下，各基因型與前列腺癌易感性無相關(guān)性。

2.3.2 敏感性分析發(fā)表偏倚的評估改用隨機(jī)效應(yīng)模型，隨機(jī)效應(yīng)模型OR與固定效應(yīng)模型無明顯改變。剔除樣本量最大的Medigan等［11］的研究，剔除前后OR值未見明顯改變，提示研究結(jié)果穩(wěn)定。Egger法評估發(fā)表偏倚(t=0.39，P=0.71)，提示不存在明顯的發(fā)表偏倚。

圖4 東亞人群CYP17 T－34C多態(tài)性與前列腺癌關(guān)聯(lián)性分析森林圖(顯性遺傳模式)Figure 4 The forest plot of the Meta－analysis for east Asians in dominant model

圖5 東亞人群CYP17 T－34C多態(tài)性與前列腺癌關(guān)聯(lián)性分析森林圖(隱性遺傳模式)Figure 5 The forest plot of the Meta－analysis for east Asians in recessive model

3 討論

隨著人們生活方式、飲食習(xí)慣等的西化，我國前列腺癌的發(fā)病率呈逐漸上升的趨勢［1］。列腺癌易感性的研究是當(dāng)前的一個熱點，本研究分別對歐洲高加索人群和東亞人群進(jìn)行分析，避免由于種族和地域差異等造成的結(jié)果誤差。本研究最終共納入研究文獻(xiàn)19篇，其中高加索人群研究13篇，東亞人群研究6篇。部分納入研究的樣本量較小，不足300例，距離遺傳流行病學(xué)研究對樣本量的要求有一定差距，這可能是導(dǎo)致各個研究間異質(zhì)性的一個重要來源，且各研究結(jié)果間存在一定的差異。因此，單個獨立研究結(jié)果的可信度并不高，因此有必要將種族相同、地域相近且研究方法類似的研究進(jìn)行系統(tǒng)綜合，以評價CYP17 T－34C多態(tài)性與前列腺癌易感性是否存在相關(guān)性。

本Meta分析研究結(jié)果顯示，顯性模式下高加索人群中以野生純合子TT為參照，突變純合子和雜合子(CC+TC)患前列腺癌的風(fēng)險是野生純合子的91%(P=0.04)，提示高加索人群中攜帶CYP17 CC基因型或TC基因型可能是前列腺癌的保護(hù)因子。而其他情況下未發(fā)現(xiàn)CYP17 T－34C多態(tài)性與前列腺癌存在易感性。Ntais等［21］于2003年也做過類似的研究，共納入10篇研究，研究人群未進(jìn)行區(qū)分，為混雜人群，得出了不具有相關(guān)性的結(jié)論。

惡性腫瘤大多是遺傳背景和環(huán)境因素共同作用下的結(jié)果，在前列腺癌的環(huán)境因素中，大多數(shù)致癌物本身并不直接致癌，它在體內(nèi)必須經(jīng)過一系列代謝酶激活后才有致癌作用，個體代謝致癌物的能力決定了致癌物作用的敏感性［22－23］。CYP17位于10q24.3區(qū)域，編碼的細(xì)胞色素P450 c17a酶，該酶是類固醇激素合成的關(guān)鍵酶之一。該基因的表達(dá)水平可能在一定程度上決定體內(nèi)性激素的水平，而前列腺癌與體內(nèi)性激素水平存在密切的關(guān)系。而該基因啟動子5'上游34堿基處T/C堿基的差異可以影響該基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)差異，該基因的表達(dá)水平在很大程度上會影響細(xì)胞色素P450酶的功能。因此，攜帶不同基因型的個體可能對前列腺癌的易感性有所區(qū)別。本研究結(jié)果提示攜帶CYP17 CC基因型或TC基因型可能是高加索人群中前列腺癌的保護(hù)因子，但這種保護(hù)性因素在東亞人群中并未體現(xiàn)出來。分析原因可能與腫瘤的遺傳方式有關(guān)，某個基因的某個單核苷酸位點多態(tài)性與腫瘤易感性之間的關(guān)系可能不足以在較小樣本的情況下顯現(xiàn)出來。因此，需要進(jìn)一步加大東亞人群研究的樣本量，同時有必要進(jìn)行多基因多位點聯(lián)合檢測，建立前列腺癌分子篩查的有效模式，提高前列腺癌的治愈率。

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Association of the CYP17 Gene T－34C Polymorphism with the Risk of Prostate Cancer:A Meta－analysis

LUO Song－tao，WANG Ying－h(huán)ong，LI Xu－kun，et al．Department of Urology，TCM Hospital Affiliated to Luzhou Medical College，Luzhou 646000，China

ObjectiveTo evaluate the relationship between CYP17 T－34C genetic polymorphisms and prostate cancer risk by Meta analysis．MethodsBy searching database including EMBase，PubMed，Ovid，Highwire Press，CNKI，CBM，and WANFANG，we collected literature on CYP17 T－34C single neucleotide polymorphisms and prostate cancer susceptibility．The odds ratios(OR)of variant allele of CYP17 T－34C and publication bias was calculated using Review Manager 4.2 software.ResultsA total of 4，832 cases and 4，736 controls from studies for Caucasian and a total of 750 cases and 1 033 controls from studies for eastern Asians were included in 19 studies．For Caucasian the pooled OR was 0.91〔95%CI(0.84，0.99)〕and 0.95〔95%CI(0.85，1.07)〕for the dominant and recessive models，respectively．For east Asians，the pooled OR was 1.06〔95%CI(0.84，1.34)〕and 1.05〔95%CI(0.85，1.29)〕for the dominant and recessive models，respectively．ConclusionCYP17 CC and TC allele may be a protective factor for prostate cancer in Caucasians．

Prostatic neoplasms;Cytochrome P－450 CYP17;Polymorphism，single nucleotide;Meta－analysis

R 737.25

A

1007－9572(2012)12－4097－04

10.3969/j.issn.1007－9572.2012.12.053

646000四川省瀘州市，瀘州醫(yī)學(xué)院附屬中醫(yī)醫(yī)院外五科

2012－07－05;

2012－11－09)

(本文編輯:劉莉)