胰腺內(nèi)分泌腫瘤:首選手術(shù) 多科合作

　　史蒂夫·喬布斯，這位與病魔抗?fàn)幜?年、一直在不斷給人們帶來驚喜的傳奇人物，最終仍然離大家而去了。直至當(dāng)前，絕大部分媒體仍然使用著諸如喬布斯因胰腺癌并發(fā)癥去世這樣的說法。
　　然而，“癌中之王”是很難讓喬布斯繼續(xù)工作接近8年的，這一事實(shí)使大量蘋果迷們感到撲朔迷離。
　　
　　胰腺洞天內(nèi)外有別
　　
　　讓我們先來看一看胰腺的奧秘吧！
　　胰腺是人體最重要的消化器官之一，它的絕大部分時(shí)間都在生產(chǎn)著各種消化酶，然后把這些“產(chǎn)品”通過各級(jí)胰管運(yùn)輸進(jìn)消化道幫助消化食物，醫(yī)學(xué)上把這種功能稱為“外分泌”功能；另外，胰腺內(nèi)還有許許多多散在分布的像島嶼一樣的組織，它們?cè)谏a(chǎn)各種各樣的蛋白類激素，然后把相應(yīng)的“產(chǎn)品”運(yùn)輸進(jìn)血液，發(fā)揮它們的調(diào)節(jié)功能，醫(yī)學(xué)上稱為“內(nèi)分泌”功能，而這些島嶼樣組織就稱為胰島或胰腺內(nèi)分泌組織。因此，小小胰腺，奧秘?zé)o窮；“內(nèi)”“外”有別，各有千秋。
　　于是，當(dāng)來源于胰腺外分泌部分的細(xì)胞發(fā)生惡變時(shí)，就是人們常說的“癌中之王”胰腺癌；而由內(nèi)分泌部分的各種胰島細(xì)胞發(fā)展而成的腫瘤則具有完全不同的秉性，醫(yī)學(xué)上稱之為胰島細(xì)胞瘤，或胰腺內(nèi)分泌腫瘤（這在前一篇文章中我們已經(jīng)知道）。
　　胰腺內(nèi)分泌腫瘤是一種非常少見的腫瘤，發(fā)病率約為百萬(wàn)分之一，遠(yuǎn)低于約十萬(wàn)分之五的胰腺癌的發(fā)病率。這也是醫(yī)生在對(duì)喬布斯的腫瘤進(jìn)行穿刺活檢以后，興奮得叫出來的原因。
　　
　　癥狀迥異 良惡殊途
　　
　　作為胰腺內(nèi)分泌組織，胰島細(xì)胞的主要功能就是產(chǎn)生激素：胰島α細(xì)胞主要產(chǎn)生胰高血糖素，胰島β細(xì)胞主要產(chǎn)生胰島素，胰島δ細(xì)胞主要產(chǎn)生生長(zhǎng)抑素……而胰島細(xì)胞瘤往往也能產(chǎn)生相應(yīng)的激素，比如最常見的胰島β細(xì)胞就不受調(diào)控地產(chǎn)生胰島素，造成患者低血糖的癥狀。而胰島α細(xì)胞瘤則大量產(chǎn)生胰血高糖素，使患者血糖升高并伴發(fā)游走性的皮疹，還常常出現(xiàn)口角炎等等。由于激素的功能各不相同，由此所帶來的臨床癥狀也就多種多樣，各具特色。但也有些腫瘤只能產(chǎn)生激素的前體，內(nèi)分泌功能就會(huì)減弱許多甚至徹底消失；當(dāng)然也另有一些腫瘤干脆失去了激素分泌的功能，這樣往往就會(huì)完全沒有癥狀出現(xiàn)。從喬布斯是因?yàn)轶w檢發(fā)現(xiàn)腫瘤的經(jīng)歷來分析，他的腫瘤很可能是分泌無活性的激素前體或根本喪失了分泌功能的類型。
　　那么，胰島細(xì)胞瘤到底是良性還是惡性的呢？
　　實(shí)際上，不同胰腺內(nèi)分泌腫瘤的惡性率相差很大，例如胰島β細(xì)胞瘤也就是胰島素瘤，90％為良性；而胃泌素瘤則 60%～90％為惡性。但即便是惡性胰腺內(nèi)分泌腫瘤，一大特點(diǎn)便是生長(zhǎng)緩慢，因而惡性程度一般也相對(duì)較低。和其他惡性腫瘤不同，胰腺內(nèi)分泌腫瘤不能僅僅通過顯微鏡觀察腫瘤細(xì)胞就判斷其為惡性腫瘤，判斷良惡性的主要標(biāo)準(zhǔn)是看腫瘤是否有轉(zhuǎn)移或者浸潤(rùn)了周圍的臟器。
　　
　　周密診斷 全面評(píng)價(jià)
　　
　　對(duì)于有功能的胰島細(xì)胞瘤的診斷流程是：首先根據(jù)患者臨床表現(xiàn)推測(cè)可能增多的激素，然后通過激素測(cè)定明確是否有自主分泌的激素存在，這稱為定性診斷；然后通過諸如超聲內(nèi)鏡、胰腺灌注CT、生長(zhǎng)抑素受體顯像等影像學(xué)技術(shù)確定腫瘤的具體位置及可能的轉(zhuǎn)移部位，這是定位診斷。當(dāng)然，喬布斯的腫瘤由于并未產(chǎn)生臨床癥狀，所以更需要的是和胰腺癌鑒別，因而內(nèi)鏡下穿刺活檢明確病理就成了主要手段。
　　
　　首選手術(shù) 力求根治
　　
　　胰腺內(nèi)分泌腫瘤的治療原則，依然和大多數(shù)腫瘤一樣，手術(shù)是首選方案。一方面，手術(shù)切除腫瘤原發(fā)灶，可以達(dá)到根治或者控制腫瘤惡性趨勢(shì)的目的；另一方面，腫瘤控制后，可以立刻使功能性胰島細(xì)胞瘤相應(yīng)的內(nèi)分泌癥狀減輕甚至消除。
　　具體的手術(shù)方案根據(jù)不同內(nèi)分泌中的特性及病人自身情況具體制定。
　　惡性胰島細(xì)胞瘤在診斷時(shí)往往已經(jīng)發(fā)生了轉(zhuǎn)移；但即使如此，盡可能地切除原發(fā)病灶，積極地通過手術(shù)切除原發(fā)病灶及一切可切除的轉(zhuǎn)移灶，仍然可以有效地延長(zhǎng)生命，減輕癥狀，提高生活質(zhì)量。因此，對(duì)于所有已有轉(zhuǎn)移的惡性胰腺內(nèi)分泌腫瘤，仍要以最積極的態(tài)度進(jìn)行外科治療；在不能完全切除的情況下，剩下的少量轉(zhuǎn)移灶仍然可以通過內(nèi)科手段來進(jìn)一步處理。
　　
　　多科合作 共御頑疾
　　
　　除手術(shù)外，胰腺內(nèi)分泌腫瘤還有一系列有效的藥物治療。例如α干擾素治療就有一定療效。長(zhǎng)期以來，用鏈脲佐菌素等藥物進(jìn)行的化療一直是手術(shù)不能完全切除的胰腺內(nèi)分泌腫瘤的二線治療方案；但由于毒副作用相對(duì)較大而限制了它的使用。然而，放射科介入技術(shù)的發(fā)展使得化療藥物可以直接通過導(dǎo)管高濃度地釋放到腫瘤的附近，造成腫瘤附近的血藥濃度高而其它器官附近的血藥濃度很低，大大減少了不良反應(yīng)，療效也明顯得到提高。
　　此外，胰腺內(nèi)分泌腫瘤往往還有一個(gè)共同特征——表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體，這一點(diǎn)也被醫(yī)學(xué)科學(xué)家們用來對(duì)付這一頑疾。將生長(zhǎng)抑素或生長(zhǎng)抑素類似物注入體內(nèi)，它在接觸到生長(zhǎng)抑素受體時(shí)就會(huì)與之結(jié)合，如同鑰匙和鎖的關(guān)系；結(jié)合以后會(huì)對(duì)腫瘤的活性進(jìn)行抑制。這就是我們可以利用生長(zhǎng)抑素來診治胰腺內(nèi)分泌腫瘤的原理。
　　一方面，如前文所述，核醫(yī)學(xué)科用同位素標(biāo)記的生長(zhǎng)抑素類似物進(jìn)行生長(zhǎng)抑素受體顯像，可以對(duì)表達(dá)這一類受體的腫瘤進(jìn)行定位診斷，尋找轉(zhuǎn)移灶；另一方面，當(dāng)生長(zhǎng)抑素受體顯像確實(shí)為陽(yáng)性時(shí)，可以用另一些適于治療的同位素標(biāo)記生長(zhǎng)抑素類似物，注入體內(nèi)，沿著血流來到腫瘤內(nèi)部，結(jié)合生長(zhǎng)抑素受體后停留在腫瘤細(xì)胞表面，持續(xù)釋放著強(qiáng)烈的射線，對(duì)局部的腫瘤進(jìn)行放射治療，達(dá)到消滅腫瘤的目的。
　　如果這樣仍然不能全部消滅腫瘤，那么我們還可以用生長(zhǎng)抑素類似物來抑制腫瘤的生長(zhǎng)；常用的如奧曲肽，可以抑制胰腺內(nèi)分泌腫瘤的生長(zhǎng)和其激素的合成與釋放，對(duì)功能性胰腺內(nèi)分泌腫瘤還能夠緩解癥狀，效果頗為滿意。目前已有其長(zhǎng)效制劑注射用奧曲肽微球投入臨床使用，一般每月僅注射1次，使用亦很方便。
　　
　　新藥問世 各顯神通
　　
　　近幾年來科學(xué)家們又研制出了一些新藥，從不同作用機(jī)制作用于胰腺內(nèi)分泌腫瘤，從而達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的，均取得了一定療效。
　　一類藥物是以腫瘤細(xì)胞表面的酪氨酸激酶受體為靶標(biāo)的靶向治療，目前已經(jīng)獲得肯定的藥物有舒尼替尼。它是一種小分子多靶向的酪氨酸激酶抑制劑，既能夠抑制腫瘤增殖，又能夠抑制腫瘤的血管生成。舒尼替尼對(duì)惡性胰腺內(nèi)分泌腫瘤的療效在2009年被Ⅲ期臨床試驗(yàn)所證實(shí)，其療效非常明顯，以至于該臨床試驗(yàn)提前終止。
　　路透社在2009年3月12日的報(bào)道是這樣說的：困擾蘋果公司CEO史蒂夫喬布斯的這種罕見類型胰腺癌，由于新藥舒尼替尼對(duì)其療效如此顯著，因而終止一項(xiàng)臨床研究，以便使所有參加研究的患者均能服用該藥。由此推測(cè)，喬布斯也應(yīng)該使用了該藥。
　　另一類藥物是雷帕霉素類藥物，包括依維莫司、西羅莫司等?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)，腫瘤的生長(zhǎng)和腫瘤細(xì)胞內(nèi)一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑異常有關(guān)，其中有一條叫做mTOR通路的途徑特別重要。而雷帕霉素正是抑制這條通路的一類藥物，相關(guān)臨床試驗(yàn)也已經(jīng)在進(jìn)行中，國(guó)際上已經(jīng)有用這類藥物治療惡性胰腺內(nèi)分泌腫瘤的成功病例報(bào)道。
　　
　　根治痼疾 任重道遠(yuǎn)
　　
　　然而，盡管我們已經(jīng)有了如此多的武器，也往往只能延緩惡性胰腺內(nèi)分泌腫瘤的進(jìn)展，而很難達(dá)到根治的效果。這類腫瘤的肝轉(zhuǎn)移非常多見，在轉(zhuǎn)移灶發(fā)展至影響肝功能的情況下，肝移植就是不得不進(jìn)行的手術(shù)了，正如喬布斯在2009年4月的經(jīng)歷。而移植后的諸多問題又進(jìn)一步使治療更加復(fù)雜化，同時(shí)并發(fā)癥的各種情況均可能導(dǎo)致生命危險(xiǎn)。喬布斯的辭世很可能與之相關(guān)吧。根治胰腺內(nèi)分泌腫瘤，尚有待于人們對(duì)其認(rèn)識(shí)的進(jìn)一步深入和科學(xué)技術(shù)的相應(yīng)進(jìn)展。
　　
　　專家簡(jiǎn)介：
　　李乃適，醫(yī)學(xué)博士，北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科副主任醫(yī)師。2000年畢業(yè)于中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)，師從史軼蘩院士。于2006、2007年兩次獲北京協(xié)和醫(yī)院醫(yī)療成果獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)（均第一完成人）。于2009年獲北京高校第六屆青年教師教學(xué)基本功比賽中文A組三等獎(jiǎng)。參編《Essential Internal Medicine（內(nèi)科學(xué)精要）》、《內(nèi)分泌內(nèi)科學(xué)》、《系統(tǒng)性疾病與心臟》、《實(shí)用男科學(xué)》、《內(nèi)分泌疾?。鸿b別診斷與治療學(xué)》中內(nèi)分泌學(xué)相關(guān)章節(jié)，擔(dān)任《糖尿病運(yùn)動(dòng)指南》主譯與《威廉姆斯內(nèi)分泌學(xué)》第11版副主譯。