歷史博物館:呦呦鹿鳴食野之蒿

　　不久前，中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院終身研究員、中藥化學(xué)家屠呦呦獲得2011年度拉斯克獎(jiǎng)——國(guó)際上公認(rèn)僅次于諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的大獎(jiǎng)。屠呦呦獲得的是臨床醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)項(xiàng)，獲獎(jiǎng)理由是“發(fā)現(xiàn)青蒿素——一種用于治療瘧疾的藥物，挽救了全球，特別是發(fā)展中國(guó)家數(shù)百萬人的生命”。
　　
　　呦呦鹿鳴食野之蒿
　　
　　中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院終身研究員、中藥化學(xué)家屠呦呦在國(guó)際上獲得大獎(jiǎng)的消息，讓我們聯(lián)想到我國(guó)西周初年至春秋中葉的《詩經(jīng)·小雅·鹿鳴》中的一段記載：“呦呦鹿鳴食野之蒿。”也許是天作巧合，這位女科學(xué)家的一生，連同她的名字都與田野間的青蒿、小鹿為伴。拉斯克獎(jiǎng)評(píng)審委員會(huì)認(rèn)為，屠呦呦教授領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)將一種古老的中藥轉(zhuǎn)化為最強(qiáng)有力的抗瘧疾藥，使現(xiàn)代技術(shù)與傳統(tǒng)中醫(yī)師們留下的遺產(chǎn)相結(jié)合，將其中最寶貴的內(nèi)容帶入21世紀(jì)。這是中國(guó)科學(xué)家首次獲得拉斯克獎(jiǎng)。
　　
　　50年代抗瘧：就地取材用常山
　　
　　瘧疾是世界性流行病，嚴(yán)重危害瘧區(qū)人民的健康。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球約20億人生活在瘧區(qū)，每年有3億～5億人罹患瘧疾，一百多萬人死于瘧疾。我國(guó)就有工作人員派往非洲工作，經(jīng)常被染上瘧疾而回國(guó)，好了以后也要留下后遺癥，可見瘧疾給人類帶來的折磨后患無窮。在非洲，由屠呦呦研究員主持研發(fā)的新一代抗瘧藥雙氫青蒿素（商品名科泰新），被廣泛用于抗瘧治療，被譽(yù)為“神藥”。當(dāng)?shù)赜腥松踔翆⒆约簞偝錾暮⒆悠鹈小翱铺┬隆薄?br/>　　治療瘧疾的藥物，中國(guó)傳統(tǒng)使用的是中藥常山（虎耳草科）。而17世紀(jì)在歐洲則使用的金雞納樹皮（茜草科）。后來人們分別從中提得常山生物堿，均為含氮雜環(huán)的化合物。前者毒副作用大，影響推廣使用。后者則于1820年分離得到抗瘧有效單體——奎寧，成為廣為應(yīng)用的抗瘧藥。以后通過合成，結(jié)構(gòu)改造，相繼研制出帕馬喹（撲瘧母星）、米帕林（阿的平）、乙胺嘧啶、伯氨喹（伯氨喹啉）等，而1948年問世的氯喹，更是成為抗瘧首選藥。
　　我國(guó)繼消滅了天花、霍亂以后，于50年代在全國(guó)開展了抗瘧防治工作，在藥物防治上，主要是常山丸起了很大的作用。50年代未，常山的應(yīng)用使我國(guó)基本控制了瘧情。傳統(tǒng)中藥常山屬虎耳草科植物，性味苦、辛，寒，有毒。歸肺、肝、心經(jīng)，具有截瘧，劫痰。臨床用于治療瘧疾，效果良好。當(dāng)時(shí)在國(guó)內(nèi)采用的抗瘧藥品多系奎寧、白樂君、阿的平等進(jìn)口藥物。但這些藥物來源有限，供不應(yīng)求；而且由于其價(jià)值較貴，開展自費(fèi)抗瘧在經(jīng)濟(jì)上難為群眾所接受。醫(yī)務(wù)人員采用常山，也是做到就地取材，就地配制，就地供應(yīng)，不但可以解決供應(yīng)問題，而且能夠大大降低成本，減輕群眾負(fù)擔(dān)。
　　
　　60年代抗瘧：“523”在行動(dòng)
　　
　　但60年代初，抗氯喹惡性瘧原蟲株首先在南美出現(xiàn)并迅速蔓延、傳播，成為全球防治瘧疾的難題。
　　時(shí)值越南戰(zhàn)爭(zhēng)，抗氯喹惡性瘧在越南終年流行。當(dāng)時(shí)交戰(zhàn)雙方面臨的最大問題不是槍林彈雨而是傳染病：倒在槍林彈雨中的士兵遠(yuǎn)沒有因?yàn)榀懠捕?zhàn)斗力的人數(shù)多。美國(guó)政府曾公開，1967～1970年間，在越美軍因瘧疾減員數(shù)十萬人。瘧疾同樣困擾越軍。擁有抗瘧特效藥，成為決定美越兩軍勝負(fù)的重要因素。由瘧疾導(dǎo)致的部隊(duì)嚴(yán)重非戰(zhàn)斗性減員，成為當(dāng)時(shí)的“頭號(hào)醫(yī)學(xué)問題”，迫切需要尋找新化學(xué)結(jié)構(gòu)類型抗瘧藥以解決抗氯喹惡性瘧的治療問題。
　　國(guó)內(nèi)軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院研制了本芴醇和萘酚喹，也還是喹啉類藥物，同樣容易產(chǎn)生抗藥性，不宜單用。為此由國(guó)家科委與總后勤部牽頭，組成“瘧疾防治研究領(lǐng)導(dǎo)小組”，1967年5月23日在北京召開“全國(guó)瘧疾防治研究協(xié)作會(huì)議”。作為一個(gè)秘密的軍事科研任務(wù)，“523”，成了當(dāng)時(shí)研究防治瘧疾新藥項(xiàng)目的代號(hào)。全國(guó)瘧疾防治研究領(lǐng)導(dǎo)小組辦公室（簡(jiǎn)稱“523”辦公室）把視野投向天然藥物，特別是具有傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)的中草藥。
　　1969年初，“523”辦公室正、副主任來到中國(guó)中醫(yī)研究院，中藥研究所正式接受任務(wù)，任命屠呦呦為課題組長(zhǎng)負(fù)責(zé)全面工作。屠呦呦從具有五千年傳統(tǒng)的祖國(guó)醫(yī)藥學(xué)中吸取精華，在系統(tǒng)收集整理了歷代醫(yī)籍、本草，在其收集的2千多種方藥的基礎(chǔ)上，于1969年4月編輯了以640方藥為主的《抗瘧方藥集》，其中就有后來聲名遠(yuǎn)揚(yáng)的青蒿。不過，在第一輪的藥物篩選和實(shí)驗(yàn)中，青蒿提取物對(duì)瘧疾的抑制率只有68%，還不及胡椒有效果。因此，在相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間里，青蒿并沒有引起大家的重視。后來經(jīng)過無數(shù)次的反復(fù)實(shí)驗(yàn)，科研人員面對(duì)大量失敗而不氣餒，最終從二百多種中藥的380多個(gè)提取物中篩選，最后集重點(diǎn)于“截寒熱諸瘧”的中藥青蒿上。
　　
　　乙醚提取受“絞汁”用藥啟發(fā)
　　
　　青蒿，古名“菣”（qìn），來源為菊科植物青蒿的干燥地上部分，具有清熱解暑、除蒸、截瘧的作用，用于治療暑邪發(fā)熱、陰虛發(fā)熱、夜熱早涼、骨蒸勞熱、瘧疾寒熱、濕熱黃疸，是一種廉價(jià)的抗瘧疾藥。
　　青蒿入藥，最早見于馬王堆三號(hào)漢墓出土的帛書《五十二病方》，其“[牡]痔”條云：“青蒿者，荊名曰菣”，明確記述今湖南、湖北地區(qū)青蒿之古名。其后在《神農(nóng)本草經(jīng)》亦有收錄，書中指出：“草蒿，一名青蒿?！?其后各代醫(yī)籍本草亦有記載。如《本草綱目》中，李時(shí)珍亦稱青蒿治“瘧疾寒熱”。而青蒿抗瘧則始見于一千多年前由制藥化學(xué)先驅(qū)葛洪著的《肘后備急方》上，“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之”。
　　從青蒿“絞汁”用藥這一方法上，悟及青蒿可能有忌高溫或酶解等思路，這個(gè)細(xì)節(jié)，成了解決問題的關(guān)鍵。1971年，通過對(duì)中藥青蒿品種、采收季節(jié)、藥用部位，特別是提取方法的綜合研究，不斷地去粗取精，反復(fù)實(shí)驗(yàn)，屠呦呦終于用低沸點(diǎn)溶劑乙醚，成功從正品菊科青蒿Artemisia annua L.中提取到青蒿中性提取物，獲得對(duì)鼠瘧、猴瘧瘧原蟲100%的抑制率。
　　1972年3月8日，經(jīng)“523”辦安排，屠呦呦在南京召開的抗瘧藥內(nèi)部會(huì)議上公開報(bào)告全部?jī)?nèi)容，引起極大振奮，有關(guān)部門指令中藥所當(dāng)年就要在上海南瘧區(qū)現(xiàn)場(chǎng)觀察臨床療效。1972年即首次獲30例抗瘧臨床全部有效的成功；1972年11月8日，從中分離提純得到抗瘧有效單體，命名為青蒿素。它是一個(gè)新的化合物，也是一個(gè)與過去抗瘧藥作用方式完全不同的新結(jié)構(gòu)類型藥物，是所有抗瘧藥中起效最快、療效最好、毒性最低的化合物，特別對(duì)腦型瘧疾和抗氯喹惡性瘧疾，療效更為突出。
　　由于青蒿素能夠解決抗氯喹惡性瘧疾的難題，所以青蒿素一被發(fā)現(xiàn)即得到國(guó)內(nèi)外有關(guān)方面的重視。 1981年，世界衛(wèi)生組織致函中國(guó)衛(wèi)生部，要求在中國(guó)首次召開有關(guān)青蒿素的國(guó)際會(huì)議。屠呦呦以“青蒿素的化學(xué)研究”為題第一個(gè)作報(bào)告，獲得高度評(píng)價(jià)。與會(huì)人員認(rèn)為“這一新的發(fā)現(xiàn)，不僅增加了新的抗瘧藥，更重要的意義在于發(fā)現(xiàn)這種化合物獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)，它將為進(jìn)一步設(shè)計(jì)合成新藥物指出方向”。其后相關(guān)領(lǐng)域的研究人員全面介紹了藥理、毒理、臨床及衍生物的研究，青蒿素由此走向世界，也促進(jìn)了國(guó)際抗瘧領(lǐng)域工作的新進(jìn)展。
　　這里值得一提的是，屠呦呦經(jīng)過反復(fù)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)用乙醚提取這一環(huán)節(jié)，至今被認(rèn)為是當(dāng)時(shí)發(fā)現(xiàn)青蒿素提取物有效性的關(guān)鍵所在。2005年6月，聯(lián)合國(guó)千年計(jì)劃主任美國(guó)哥倫比亞大學(xué)薩克斯教授來北京參加“聯(lián)合國(guó)千年發(fā)展論壇”，建議中國(guó)政府大力推廣青蒿素技術(shù)、增加產(chǎn)量，從而拯救上百萬人的生命。2006年，我國(guó)與多個(gè)非洲國(guó)家及太平洋島國(guó)等合作協(xié)議，將青蒿素這一抗瘧特效藥作為援助項(xiàng)目。
　　
　　抗瘧藥僅出自正品青蒿
　　
　　青蒿素成為新型的抗瘧藥，給青蒿素的資源開發(fā)帶來了機(jī)遇。青蒿是一年生草本植物，每年春風(fēng)吹又生，具有生長(zhǎng)期短、粗生易管、投資少、收益快的優(yōu)勢(shì)。其藥用價(jià)值很高，青蒿素的衍生物可生產(chǎn)很多系列藥品。青蒿素主治瘧疾、結(jié)核病潮熱，治中暑、皮膚瘙癢、蕁麻疹、脂溢性皮炎和滅蚊等。全草入藥，洗凈鮮用或曬干制藥。
　　
　　《本草蒙筌》云：“按諺云，三月茵陳四月蒿，人每誦之，只疑兩藥一種，因分老嫩而異名也，殊不知葉雖近似，種卻不同?！边@里明確指出了中藥青蒿與茵陳蒿是兩種不同的藥物。
　　但人們經(jīng)常把青蒿與其它菊科蒿屬植物相混淆，特別是茵陳蒿。很久以來一直留傳著這樣一個(gè)古老的傳說：
　　東漢末年，中原大地戰(zhàn)亂頻繁，名醫(yī)華佗因?yàn)槭駥㈥P(guān)羽“刮骨療傷”而名