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    靶向藥物初探

    2011-12-29 00:00:00朱運(yùn)峰
    大眾健康 2011年12期


      靶向藥物的出現(xiàn)對(duì)腫瘤患者來說可謂福音。據(jù)稱,靶向藥物不但可以大大提高腫瘤治療的療效,而且也因?yàn)槠浔J刂委煹姆绞蕉蟠鬁p少了病人的痛苦。
      隨著醫(yī)療科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步,很多重大疑難疾病已經(jīng)被人類攻克。靶向藥物的出現(xiàn)也讓人們戰(zhàn)勝腫瘤的信心更加強(qiáng)大。
      雖然我國(guó)仍然處于靶向藥物的起步階段,但隨著對(duì)其了解和研究的不斷深入,相信不久的將來,靶向藥物一定能夠服務(wù)于更多的腫瘤患者。我們期待著靶向藥物被列入醫(yī)保常規(guī)治療藥物的那一天早日到來。
      本期,本刊特邀專家同您一起初探靶向藥物。
      
      靶向藥物是相對(duì)于傳統(tǒng)的治療藥物而言。這類藥物具有很強(qiáng)的針對(duì)性,目前主要用于腫瘤的特異性治療,其特點(diǎn)是基于正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞存在的分子差異,對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行特性殺傷而對(duì)正常細(xì)胞沒有影響或影響很小,好像具有靶向性。表現(xiàn)為特異性強(qiáng),毒副作用小,是個(gè)體化治療的理想藥物。
      靶向藥物通過與其特異的靶分子結(jié)合,改變?cè)摲肿拥臉?gòu)象,阻斷或減弱其天然分子與其結(jié)合的能力,阻止細(xì)胞接受增殖信號(hào)的能力或阻斷該信號(hào)在細(xì)胞內(nèi)的傳遞,進(jìn)而引起細(xì)胞的凋亡,而正常細(xì)胞由于表達(dá)分子的差異,則不受或很少受到影響,從而達(dá)到治療腫瘤的目的。
      
      靶向藥物的分類
      靶向藥物目前用于臨床治療的種類從結(jié)構(gòu)上可分為單克隆抗體類和小分子化合物類。
      單克隆抗體是一種特異識(shí)別抗原單一表位的抗體,如:用于治療乳腺癌靶向藥物赫賽汀、用于治療結(jié)直腸癌以及頭頸鱗癌的艾比妥、用于治療惡性淋巴瘤的美羅華;小分子化合物是一種模擬天然分子(如:ATP)并與功能分子特殊結(jié)構(gòu)域結(jié)合的化學(xué)合成分子,其特點(diǎn)是其與功能分子結(jié)合后將阻斷天然分子的結(jié)合或減弱天然分子結(jié)合的能力如:用于白血病以及胃腸道間質(zhì)瘤治療的格列衛(wèi)、用于非小細(xì)胞肺癌治療的易瑞沙、用于非小細(xì)胞肺癌以及胰腺癌治療的特羅凱、用于胃腸道間質(zhì)瘤以及腎癌治療的舒尼替尼、用于腎癌治療的索拉非尼等。
      根據(jù)其作用的靶分子所分布的細(xì)胞部位可分為靶向受體的膜外區(qū)、靶向受體的膜內(nèi)區(qū)以及靶向細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵調(diào)控分子(注:細(xì)胞膜受體通常具有細(xì)胞膜外結(jié)構(gòu)域、跨膜區(qū)、細(xì)胞膜內(nèi)結(jié)構(gòu)域,通常細(xì)胞膜外結(jié)構(gòu)域與天然調(diào)控分子結(jié)合后會(huì)導(dǎo)致其細(xì)胞膜內(nèi)的結(jié)構(gòu)域活化)。
      靶向受體膜外區(qū)類藥物,如:赫賽汀,艾比妥,美羅華);靶向受體膜內(nèi)區(qū)類藥物,一般是受體酪氨酸激酶抑制劑類 (TKI)如:易瑞沙,特羅凱;靶向細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵調(diào)控分子類藥物,如:格列衛(wèi),舒尼替尼,索拉非尼。
      另外從作用靶標(biāo)的數(shù)目還可分為單一靶標(biāo)類(赫賽汀,艾比妥,美羅華,易瑞沙,特羅凱等)和多靶標(biāo)類(格列衛(wèi),舒尼替尼,索拉非尼)。
      
      靶向藥物發(fā)展的歷史
      自上世紀(jì)八十年代以來,腫瘤相關(guān)分子的研究取得了很大的進(jìn)展, 1997第一個(gè)用于治療非霍奇金式淋巴瘤的分子靶向藥物(針對(duì)細(xì)胞膜受體CD20的單克隆抗體)問世, 1998年針對(duì)乳腺癌治療的分子靶向藥物(針對(duì)HER-2/Neo過量表達(dá)的單克隆抗體)赫賽汀也獲得臨床應(yīng)用批準(zhǔn),隨后針對(duì)其它細(xì)胞受體相繼推出,如:針對(duì)CD33的麥羅塔,針對(duì)EGFR的艾比妥等。
      如前所述,腫瘤相關(guān)的異常分子除了表達(dá)于細(xì)胞膜上的受體外,更多的是位于細(xì)胞內(nèi)部,由于單克隆抗體分子較大,正常情況下無法自由進(jìn)入細(xì)胞的內(nèi)部,所以探索可以自由進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部的小分子化合物就成為另一研發(fā)方向,針對(duì)細(xì)胞受體內(nèi)部結(jié)構(gòu)域以及重要信號(hào)傳導(dǎo)途徑中的組分設(shè)計(jì)并篩選的小分子化合物,顯示出對(duì)腫瘤細(xì)胞顯著的抑制作用,隨后相繼獲得臨床批準(zhǔn)應(yīng)用,如:抑制EGFR酪氨酸激酶活性的易瑞沙和特羅凱,抑制細(xì)胞增殖信號(hào)傳導(dǎo)途徑中重要分子RAF激活的索拉非尼。
      由于腫瘤的發(fā)生是多層次的調(diào)控異常,針對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)其它非信號(hào)傳導(dǎo)途徑中的重要分子的靶向藥物最近也獲得重要的進(jìn)展,如抑制細(xì)胞內(nèi)甲基化轉(zhuǎn)移酶活性的阿扎胞苷和地西他濱,抑制細(xì)胞內(nèi)蛋白降解復(fù)合體的萬珂,抑制葉酸代謝的普拉曲沙,抑制細(xì)胞色素CYP2D6的阿比特龍,促進(jìn)免疫增強(qiáng)的易普利姆瑪?shù)?br/>  最近單一分子作用于多個(gè)作用靶點(diǎn)小分子化合物相繼也獲得了臨床應(yīng)用批準(zhǔn),如:用于腎癌治療的舒尼替尼和帕唑帕尼,該類分子由于作用于多個(gè)位點(diǎn),不僅療效顯著,而且也不易產(chǎn)生耐藥,是小分子化合物重要的研發(fā)方向。
      
      靶向藥物的臨床應(yīng)用狀況
      目前靶向藥物的臨床應(yīng)用主要集中于腫瘤患者治療。像常規(guī)的化療藥物一樣,患者隨著治療時(shí)間的持續(xù),將從藥物的敏感逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)槟退?,所以如何克服耐藥性將是靶向藥物治療的關(guān)鍵。國(guó)外臨床資料顯示,多種靶向治療藥物的聯(lián)合應(yīng)用將顯著降低患者的耐藥性,所以隨著靶向治療藥物價(jià)格的下降,多種靶向治療藥物的聯(lián)合應(yīng)用將成為有效的治療手段。同時(shí)需要強(qiáng)調(diào)的是,多作用靶點(diǎn)的靶向藥物相對(duì)于單一靶點(diǎn)的藥物而言可明顯降低或推遲耐藥性的出現(xiàn)。另外靶向藥物與化療藥物的聯(lián)合應(yīng)用也明顯提高敏感性增強(qiáng)治療的效果,所以在腫瘤治療中靶向藥物的聯(lián)合應(yīng)用或與化療藥物的聯(lián)合應(yīng)用將成為重要的手段。
      另外需要強(qiáng)調(diào)的是,靶向藥物治療機(jī)制是以其作用的分子特征為依據(jù)的,由于個(gè)體以及腫瘤發(fā)生過程的差異,只有帶有靶向藥物特異作用靶分子的部分患者才表現(xiàn)為對(duì)靶向藥物的敏感性,而其他患者即使則表現(xiàn)為不敏感,再加上目前靶向藥物的價(jià)格相對(duì)較為昂貴,而且不同的生產(chǎn)地區(qū)價(jià)格差異也較大,所以在評(píng)判靶向藥物使用與否之前,對(duì)患者進(jìn)行靶向分子的檢測(cè)將是非常必要的。
      我國(guó)靶向藥物起步較晚,目前我國(guó)自主開發(fā)的抗腫瘤靶向藥物較少,其中屬于單克隆抗體藥物有:泰欣生(尼妥珠單抗),其作用靶點(diǎn)為EGFR,廣泛用于EGFR高表達(dá)腫瘤患者的治療;美妥昔單抗,其作用靶點(diǎn)為細(xì)胞表面抗原CD147,主要用于原發(fā)性肝癌的治療。屬于小分子化合物的藥物有:鹽酸埃克替尼(商品名:凱美納),其作用靶點(diǎn)為EGFR,主要用于晚期非小細(xì)胞肺癌的治療。總之我國(guó)目前靶向藥物仍處于起步階段,其種類與規(guī)模與國(guó)外還有較大的差距,隨著研發(fā)成本地下降,相信不久的將來靶向藥物將會(huì)成為醫(yī)保范圍內(nèi)的常規(guī)治療藥物,造福于廣大腫瘤患者。

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