淺析樹突狀細(xì)胞在中醫(yī)藥治療艾滋病中的意義

　　摘要：樹突狀細(xì)胞是目前所知的機(jī)體內(nèi)功能最強(qiáng)的抗原呈遞細(xì)胞，在免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。本文從中藥可以影響樹突狀細(xì)胞的功能及相關(guān)的免疫應(yīng)答，中醫(yī)藥治療艾滋病與樹突狀細(xì)胞功能的改變有一定的關(guān)聯(lián)來分析樹突狀細(xì)胞在中醫(yī)藥治療艾滋病臨床研究中的意義，為中醫(yī)藥治療艾滋病臨床研究提供參考。
　　關(guān)鍵詞：樹突狀細(xì)胞;中醫(yī)藥;艾滋病
　　中圖分類號(hào)：R512.91文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A
　　文章編號(hào)：1007-2349（2011）03-0079-03
　　艾滋?。ˋIDS）是人類免疫缺陷病毒（HumanImmunodeficiencyVirus，HIV）侵入人體后破壞人體免疫功能，使人體發(fā)生多種不可治愈的感染和腫瘤，最后導(dǎo)致被感染者死亡的一種嚴(yán)重傳染病，嚴(yán)重威脅著人類健康和社會(huì)穩(wěn)定發(fā)展。自1981年首次發(fā)現(xiàn)該病例以來，人們對(duì)于其發(fā)病機(jī)制、病理變化等做了深入的研究。樹突狀細(xì)胞（dendriticcell，DC）是目前已知的人體內(nèi)功能最強(qiáng)大的抗原遞呈細(xì)胞（antigenpresentingcells，APC），可攝取、加工處理和提呈抗原，啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答。DC也是重要的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，是唯一可以啟動(dòng)初始T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的一類細(xì)胞，其激發(fā)T細(xì)胞增殖及抗原提呈能力是巨噬細(xì)胞和B細(xì)胞的100~1000倍，在機(jī)體特異性免疫應(yīng)答中發(fā)揮著重要的作用［1］。
　　1樹突狀細(xì)胞的表型和功能［2~3］
　　樹突狀細(xì)胞分布于整個(gè)淋巴或非淋巴組織，表型和功能各異。DC細(xì)胞經(jīng)刺激后可表達(dá)MHC類分子，輔助分子CD40、CD80、CD86及早期活化標(biāo)記CD83。根據(jù)來源不同，DC可分為DC1髓樣樹突狀細(xì)胞（MDC）和DC淋巴樣樹突狀細(xì)胞和濾泡樹突狀細(xì)胞（PDC）。DC1表達(dá)髓源性抗原CD11c、CD13、CD33，來源于CD34+骨髓前體細(xì)胞，與單核巨噬細(xì)胞有共同的前體細(xì)胞，其前體細(xì)胞為PDC1，主要表面標(biāo)志為L(zhǎng)in-、CD4+、CD11c+、HLA-DR+、IL-3R-、CD45RO+、CD1a+。DC缺乏髓源性標(biāo)志，與T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞有共同的前體細(xì)胞，主要表面標(biāo)志為HLA-DR+、Lin-、CD3-、CD11c-、CD4+、IL-3R+、CD45RA+、CD1a-。
　　DC1有很強(qiáng)的吞飲和吞噬能力，主要功能是針對(duì)細(xì)菌感染產(chǎn)生抗原捕獲和提呈功能；經(jīng)CD40L激活能產(chǎn)生大量的IL-12，促使CD4+T細(xì)胞分化為Th1細(xì)胞。DC的吞噬能力較弱，主要針對(duì)病毒感染產(chǎn)生Ⅰ型干擾素，同時(shí)它也具有抗原提呈和調(diào)節(jié)免疫的功能。DC能刺激初始T細(xì)胞產(chǎn)生IL-4，有利于T細(xì)胞分化為Th細(xì)胞。DC1和DC的誘導(dǎo)分化直接影響Th1和Th的平衡。DC還能夠誘導(dǎo)CD4+、CD5+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的形成，與NK相互作用對(duì)體內(nèi)病毒感染過程中免疫細(xì)胞表達(dá)和激活起重要作用。
　　2樹突狀細(xì)胞與HIV-1感染的相互作用［4］
　　HIV-1能否感染靶細(xì)胞，首先取決于病毒與細(xì)胞表面特異性受體的識(shí)別和吸附。DC有CD4、CCR5、CXCR4等受體，能夠感染HIV-1、HIV-2和變異的HIV-1。DC表達(dá)的特異性表面分子（dendriticcell-specificICAM-3grabbingnon-integrin，DC-SIGN）是C類凝集素受體（C-typelectinreceptor，CLR）中的gp120結(jié)合受體，DC也可以通過DC-SIGN與HIV-1結(jié)合，這種結(jié)合不僅可以穩(wěn)定病毒，維持和延長(zhǎng)病毒感染活性，而且體外實(shí)驗(yàn)表明，低滴度的HIV-1在沒有DC-SIGN協(xié)助下并不能感染靶細(xì)胞，因而DC-SIGN還起著富聚病毒促進(jìn)感染的作用。它可能代替CD4成為MDC感染HIV-1的主要受體。
　　HIV-1可以通過與DC-SIGN的結(jié)合，誘導(dǎo)某種相應(yīng)的機(jī)制，破壞DC的功能，從而逃避免疫監(jiān)視。HIV-1編碼的蛋白Nef、Tat作用于DC，誘導(dǎo)DC分化及改編細(xì)胞表面基因表達(dá)，上調(diào)細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生，增強(qiáng)T細(xì)胞的招募和活化，從而促進(jìn)病毒傳播和復(fù)制，并在HIV的免疫耐受中發(fā)揮作用。DC-SIGN可保護(hù)DC免受大量病毒感染和抑制與病毒的融合。這種抑制作用很可能使內(nèi)吞的病毒顆粒得到保存從而維持其長(zhǎng)期復(fù)制能力，延長(zhǎng)了HIV-1的感染性?？笵C表面DC-SIGN的抗體能抑制病毒與DC的黏附，阻止HIV-1的感染和傳播。
　　在機(jī)體抗HIV-1感染中，DC具有雙重作用，一方面DC1可激活Th1反應(yīng)和CTL反應(yīng)，DC可針對(duì)HIV-1產(chǎn)生大量干擾素，這些機(jī)制在抑制HIV-1復(fù)制和清除HIV-1的過程中發(fā)揮重要的作用。但另一方面，HIV-1容易侵犯DC而使其功能受到損害，而且DC可能有播散HIV-1作為HIV-1儲(chǔ)存庫(kù)的作用。DC在HIV-1感染中的這種雙重作用，導(dǎo)致了機(jī)體內(nèi)DC數(shù)量減少及功能削弱。首先，感染初期DC促使T細(xì)胞增殖和CTL反應(yīng)的保護(hù)性免疫使DC的功能逐步受到削弱；其次，HIV-1病毒庫(kù)的作用，使抗病毒治療療效受到影響和病情遷延不愈。
　　3中醫(yī)藥治療艾滋病對(duì)樹突狀細(xì)胞功能的影響
　　介于DC在抗HIV中的重要作用，為了治療HIV感染，有人開始把目光轉(zhuǎn)向恢復(fù)患者體內(nèi)的DC功能上來。
　　研究提示［5~6］，DC數(shù)量與HIV-1的病毒載量呈負(fù)相關(guān)，DC在病程早期下降，而DC1在病程晚期才出現(xiàn)數(shù)量降低。Barmn等［7］研究發(fā)現(xiàn)，與未感染者相比，HIV感染者外周血中的MDC和PDC所占比例及絕對(duì)值均出現(xiàn)下降，并具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，還發(fā)現(xiàn)HIV感染者體內(nèi)的MDC及PDC絕對(duì)值與CD4T淋巴細(xì)胞呈正相關(guān)。HIV-1感染者DC功能變化的原因目前仍不很清楚。原因之一可能是DC本身能夠受HIV-1侵犯，病情進(jìn)行性的變化導(dǎo)致DC數(shù)量的不斷下降。對(duì)于HIV感染者來說，樹突狀細(xì)胞頻率和功能的降低常常預(yù)示著機(jī)會(huì)性感染和AIDS期的到來。近期臨床研究發(fā)現(xiàn)，HIV患者外周血DC數(shù)量下降和功能損傷從而影響著病程的進(jìn)展和預(yù)后，尤其是PDC數(shù)量下降和功能損傷與疾病進(jìn)展和轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)。
　　免疫系統(tǒng)是一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，任何環(huán)節(jié)都是相關(guān)聯(lián)的，在HIV感染的情況下，其復(fù)雜性更加難以想象，正是這種復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)型結(jié)構(gòu)，為中藥抗HIV/AIDS的研究提供了可能。中藥在任何一個(gè)環(huán)節(jié)介入，都可以使網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，改變其不平衡的病理狀態(tài)，使機(jī)體進(jìn)入良性循環(huán)的軌跡。樹突狀細(xì)胞是一組形態(tài)、結(jié)構(gòu)和功能異質(zhì)性的專職抗原遞呈細(xì)胞，它既能啟動(dòng)初始免疫應(yīng)答，也能負(fù)向調(diào)控免疫反應(yīng)。DC這種獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)功能，是機(jī)體免疫穩(wěn)定的平衡機(jī)制；但在病理狀態(tài)下，DC上述特性及自身紊亂，又可成為免疫炎癥性疾病，以及病原體與腫瘤等逃逸免疫監(jiān)視的一個(gè)重要始動(dòng)因素及病理機(jī)制。中藥作為免疫調(diào)節(jié)劑，在提高機(jī)體免疫功能方面起到不可忽視的作用。因此有無可能利用中藥增強(qiáng)艾滋病患者體內(nèi)DC的功能，增加DC數(shù)量，成為中醫(yī)藥治療艾滋病的新靶點(diǎn)。
　　近年來，對(duì)中藥促進(jìn)樹突狀細(xì)胞功能方面的研究逐漸開展，駱殊等［8］用外周血來源的樹突狀細(xì)胞體外培養(yǎng)中加入或不加入黃芪多糖，動(dòng)態(tài)觀察樹突狀細(xì)形態(tài)、數(shù)量的變化及用流式細(xì)胞儀檢測(cè)免疫學(xué)活性的不同，結(jié)果DC的數(shù)量在200ug/mL黃芪注射液干預(yù)濃度內(nèi)各黃芪組和對(duì)照組的細(xì)胞數(shù)量均未發(fā)現(xiàn)明顯差異。而在300ug/mL的黃芪組中，可見到細(xì)胞數(shù)量較對(duì)照組及其余各黃芪組為低。對(duì)照組及各黃芪組在細(xì)胞形態(tài)方面，除300ug/mL濃度時(shí)鏡下觀察到從d4開始細(xì)胞減少，后期部分死亡，其余未見顯著差異。在對(duì)于各組DC免疫表型的檢測(cè)中，發(fā)現(xiàn)在黃芪多糖200ug/mL濃度內(nèi)，對(duì)CD1a、HLA-DR、CD80、CD86、CD40的表達(dá)，有黃芪多糖干預(yù)的實(shí)驗(yàn)組均高于對(duì)照組，在混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)中，黃芪多糖干預(yù)的DC的吸光度均高于未經(jīng)黃芪多糖干預(yù)的對(duì)照組，并隨著黃芪多糖劑量遞增，OD值也呈遞增趨勢(shì)。研究結(jié)果提示在體外誘導(dǎo)培養(yǎng)DC時(shí)用黃芪多糖進(jìn)行干預(yù)可以促進(jìn)DC的成熟及對(duì)T細(xì)胞的增殖反應(yīng)。此外，淫羊藿苷（icar