甲磺酸伊馬替尼的合成

陳靈娟，周和平，黃文峰，閆 明，姚 軍

（1.重慶萊美藥業(yè)股份有限公司研發(fā)中心，重慶 401120；2.河北科技大學(xué)化學(xué)與制藥工程學(xué)院，河北石家莊 050018）

甲磺酸伊馬替尼的合成

陳靈娟1，2，周和平1，黃文峰1，閆 明2，姚 軍2

（1.重慶萊美藥業(yè)股份有限公司研發(fā)中心，重慶 401120；2.河北科技大學(xué)化學(xué)與制藥工程學(xué)院，河北石家莊 050018）

為研究和改進(jìn)甲磺酸伊馬替尼的合成工藝，以2-甲基-5-硝基苯胺為原料，先后經(jīng)歷加成、環(huán)合、還原、酰化等反應(yīng)制備甲磺酸伊馬替尼，并對其中的加成、環(huán)合、還原、?；确磻?yīng)與工藝過程進(jìn)行了改進(jìn)。采用經(jīng)改進(jìn)的工藝制備甲磺酸伊馬替尼，反應(yīng)總收率為41.9%，產(chǎn)品純度可達(dá)99.75%（高效液相色譜法）。

甲磺酸伊馬替尼；2-甲基-5-硝基苯胺；合成

甲磺酸伊馬替尼由 Novartis公司開發(fā)，其化學(xué)名稱為4-［（4-甲基-1-哌嗪基）甲基］-N-［4-甲基-3-［4-（3-吡啶基）-2-嘧啶基］氨基］-苯基］苯甲酰胺甲磺酸鹽。伊馬替尼作為一個(gè)酪氨酸激酶抑制劑選擇性抑制靶點(diǎn)蛋白參與細(xì)胞的增殖活化，用于慢性髓細(xì)胞樣白血病、費(fèi)城染色體陽性白血病以及惡性胃腸道間質(zhì)瘤的慢性期和加速期的治療［1］。甲磺酸伊馬替尼已在美國、歐盟和日本等國獲得孤稀藥物地位，并于2001-05-10獲得美國食品與藥品管理局（FDA）的批準(zhǔn)。伊馬替尼入市后起步較快，在高昂藥價(jià)的驅(qū)動(dòng)下，早已成為銷售達(dá)億元以上的抗癌藥物。由于伊馬替尼是信號傳導(dǎo)抑制物的第1個(gè)新型抗增殖劑，所以顯示出空前的治療效果。由于新適應(yīng)癥的不斷發(fā)現(xiàn)，該品將保持連續(xù)且穩(wěn)定的增長態(tài)勢，在市場運(yùn)作下，其效果也遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了預(yù)期。有關(guān)甲磺酸伊馬替尼的專利將在2013年到期，所以，對于其研究迫在眉睫。

關(guān)于甲磺酸伊馬替尼（化合物1）的合成，文獻(xiàn)中報(bào)道的方法很多［2－8］，但是主要有2條合成路線，見圖1和圖2。第Ⅰ條合成路線是以化合物2為起始原料，先與單氰胺反應(yīng)生成胍（化合物3）；然后與化合物4進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，生成化合物5；再將硝基還原成氨基，生成化合物6；接著與化合物7進(jìn)行縮合反應(yīng)再與甲磺酸反應(yīng)制得伊馬替尼［2－4］。第Ⅱ條合成路線是以化合物9與化合物10反應(yīng)得到化合物11，經(jīng)還原得到化合物12，再與單氰胺等成胍制得化合物13，然后與化合物4環(huán)合，最后與甲磺酸成鹽制得甲磺酸伊馬替尼。2條路線的最主要的區(qū)別是合成的順序不同。

筆者重復(fù)路線Ⅱ時(shí)，發(fā)現(xiàn)反應(yīng)時(shí)間長，后處理過程復(fù)雜。所以以路線Ⅰ的合成方法為基礎(chǔ)合成目標(biāo)化合物，并對其中一些收率較低、反應(yīng)條件苛刻、后處理繁瑣的工藝過程進(jìn)行了優(yōu)化與改進(jìn)。具體包含以下幾個(gè)工藝過程。文獻(xiàn)［2］中介紹了以2-甲基-5-硝基苯胺和單氰胺反應(yīng)，再滴加濃鹽酸成為2-甲基-5-硝基苯基硝酸胍鹽酸鹽，然后滴加濃硝酸，最后轉(zhuǎn)變?yōu)橄跛猁}。筆者直接生成鹽酸鹽，然后加入氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液的p H值，使化合物3直接以游離堿的形式析出，不但可以提高產(chǎn)物的純度，同時(shí)可以避免下一步反應(yīng)中加入氫氧化鈉來中和其中的酸，使環(huán)合反應(yīng)在近中性條件下進(jìn)行，可以避免更多副反應(yīng)的發(fā)生。在合成化合物5時(shí)，改昂貴的鈀／碳催化劑為FeCl3·6H2O／活性炭，降低了成本，而收率和純度并沒有下降。最后合成伊馬替尼時(shí)，采用“一鍋煮”的方法，節(jié)約了成本，提高了收率［5］。化合物5在熱的異丙醇中與甲磺酸成鹽，降溫后直接從溶劑中析出。

圖1 甲磺酸伊馬替尼的合成路線ⅠFig.1 Synthetic routes of imatinib mesylateⅠ

圖2 甲磺酸伊馬替尼的合成路線ⅡFig.2 Synthetic routes of imatinib mesylateⅡ

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑和儀器

所用試劑均為分析純。

島津LC-2010A，KROMASIL C18柱（0.46 cm×25 cm）；SGWX-4顯微熔點(diǎn)儀；NMR Bruker AV500核磁共振譜儀；液質(zhì)聯(lián)用島津LC-MS2010EV。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法與步驟

1.2.1 2-甲基-5-硝基苯基硝酸胍（化合物3）

將2－甲基-5-硝基苯胺（10 g，0.066 mol）、體積分?jǐn)?shù)為50%的單氰胺（10.6 m L，0.132 mol）及40 m L異丙醇加入到反應(yīng)瓶中，經(jīng)機(jī)械攪拌、加熱至回流，然后在10 min內(nèi)滴加9.2 m L濃鹽酸，繼續(xù)反應(yīng)1 h，停止反應(yīng)，將反應(yīng)液濃縮，加水稀釋后，用10%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）的NaOH溶液調(diào)節(jié)p H值到9。經(jīng)冰浴冷卻、過濾、水洗、干燥，得到亮黃色晶體化合物3（11.26 g，收率為88.0%）。HPLC檢測值為94.79%，熔點(diǎn)為146.2～147.0℃，在147.0℃分解（文獻(xiàn)［2］報(bào)道合成其硝酸鹽的收率為81.1%，熔點(diǎn)為203～206℃）。

1.2.2 3-二甲氨基-1-（3-吡啶基）-2-丙烯-1-酮（化合物4）

將3－乙酰吡啶（216 g，2.066 mol）和 N，N-二甲基甲酰胺二縮甲醇（320.4 g，2.781 mol）在100℃下反應(yīng)至無甲醇蒸出，將反應(yīng)液減壓濃縮后加入甲苯－正己烷混合溶劑（二者體積比為1∶1），經(jīng)冰浴冷卻1 h，再經(jīng)過濾、洗滌、干燥，得到棕黃色固體化合物4（271.98 g，收率為86.5%）。HPLC檢測值為96.67%，熔點(diǎn)為69.5～71.2℃（文獻(xiàn)［7］中熔點(diǎn)為65～67℃，收率為80.4%）。

1.2.3 N-（2-甲基-5-硝基苯基）-4-（3-吡啶基）嘧啶-2-胺（化合物5）

將化合物3（7.3 g，0.036 7 mol）溶于80 m L正丁醇中，加入化合物4（6.66 g，0.036 5 mol），加熱回流12 h，停止反應(yīng)。當(dāng)溫度降至60℃時(shí)，加入100 m L甲醇，繼續(xù)攪拌2 h，經(jīng)冰浴冷卻1 h后過濾，再經(jīng)洗滌、干燥，得到黃色固體化合物5（7.78 g，收率為69.1%）。HPLC檢測值為98.71%，熔點(diǎn)為194.8～195.7℃（文獻(xiàn)［6］中熔點(diǎn)為193～198℃，文獻(xiàn)［3］中收率為50%）。1H NMR （DMSO-d6）：9.26（s，1H），9.23（s，1 H），8.80（s，1 H），8.72（d d，J＝5.0 Hz，1H），8.62（d d，J＝5.0 Hz，1 H），8.45～8.49（m，1 H），7.90（m，1 H），7.51～7.59（m，3H），2.43（s，3H）。

1.2.4 N-（2-甲基-5-氨基苯基）-4-（3-吡啶基）嘧啶-2-胺（化合物6）

將化合物5（5 g，0.016 3 mol）懸浮于50 m L無水乙醇中，加入12.2 m L水合肼（體積分?jǐn)?shù)為80%），0.5 g的FeCl3·6 H2O和0.5 g活性炭，加熱回流至反應(yīng)完全，停止反應(yīng)，趁熱過濾，將濾液旋干，得到淡黃色固體化合物6（3.9 g，收率為86.5%）。HPLC檢測值為99.40%，熔點(diǎn)為141.8～142.9℃（文獻(xiàn)［6］中熔點(diǎn)為141～144℃，收率為61.5%）。1H NMR （DMSO-d6）：9.42（s，1 H），8.69（d d，J＝6.0 Hz，1 H），8.66（s，1H），8.46（dd，J＝5.0 Hz，1H），8.39～8.41（m，1H），7.52～7.54（m，1H），7.36（dd，J＝5.5 Hz，1 H），6.86（d，J＝8.5 Hz，1 H），6.78（s，1H），6.33（m，1 H），4.84（s，2 H，Ph—NH2），2.06（s，3H，Ph—CH3）。

1.2.5 4-［（4-甲基-1-哌嗪基）甲基］-N-［4-甲基-3-［4-（3-吡啶基）-2-嘧啶基］氨基］-苯基］苯甲酰胺（化合物8）

將4-［（4-甲基-1-哌嗪基）甲基］苯甲酸二鹽酸鹽（5.0 g，0.016 3 mol）溶于25 m L吡啶中，在2 min內(nèi)滴加1.6 m L的SOCl2，然后加熱至45℃反應(yīng)1 h。冰浴冷卻至0℃，在0℃下加入化合物6（3.47 g，0.012 5 mol），然后在30℃下反應(yīng)3 h，加入15 m L水，加入50 m L質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的氫氧化鈉溶液，將p H值調(diào)節(jié)至10～11。然后加入150 m L水，室溫析晶，經(jīng)過濾、洗滌、干燥，得到類白色粉末化合物7（5.6 g，收率為90.61%）。HPLC檢測值為99.23%，熔點(diǎn)為200.4～201.3℃（文獻(xiàn)［6］中熔點(diǎn)為202～206℃，文獻(xiàn)［5］中收率為90.0%）。1H NMR （DMSO-d6）：10.15（s，1 H，Ph—NH—COPh），9.27（s，1 H），8.95（s，1 H），8.68（dd，J＝6.5 Hz，1H），8.51（dd，J＝8.5 Hz，1H），8.46～8.48（m，1H），8.07（s，1H），7.90（d d，J＝8.5 Hz，2 H），7.42～7.53（m，5 H），7.20（d d，J＝8.5 Hz，1 H），3.52（s，2 H，Ph—CH2—N），2.36～2.50（m，8H，4CH2），2.22（s，3H，Ph—CH3），2.15（s，3H，N—CH3）。

1.2.6 甲磺酸伊馬替尼（化合物1）

將化合物8（2 g，0.004 mol）懸浮于25 m L異丙醇中，加熱至回流，滴加甲磺酸的異丙醇溶液（0.26 m L，0.004 mol），繼續(xù)回流反應(yīng)30 min，停止加熱，冷卻至45℃，經(jīng)過濾、洗滌、干燥，即得化合物1（2.10 g，收率為87.87%）。HPLC檢測值為99.75%，文獻(xiàn)［8］中的收率為71.0%。

2 結(jié)果與討論

1）在合成化合物3時(shí)，用沸點(diǎn)較高的異丙醇為溶劑，適當(dāng)提高反應(yīng)溫度，不但可以縮短反應(yīng)時(shí)間，還可以提高反應(yīng)收率。此外，反應(yīng)沒有采取文獻(xiàn)中在高溫下加入濃硝酸使產(chǎn)品以硝酸鹽的形式析出。而是在反應(yīng)后處理時(shí)調(diào)節(jié)反應(yīng)液的p H值，使產(chǎn)物以游離堿的形式直接析出。這不但可以提高產(chǎn)物的純度，同時(shí)可以避免下一步環(huán)合反應(yīng)中加入氫氧化鈉中和其中的硝酸，使環(huán)合反應(yīng)在近中性條件下進(jìn)行，可以避免更多副反應(yīng)的發(fā)生。

2）在合成化合物5時(shí)，用FeCl3·6H2O／活性炭體系還原硝基替代昂貴的金屬鈀／碳，極大降低了生產(chǎn)成本，同時(shí)減少了生產(chǎn)過程中的危險(xiǎn)性。

3）在合成甲磺酸伊馬替尼時(shí)，采取“一鍋煮”的方法，簡化了許多繁瑣的操作與分離過程，減少了損失，從而提高了收率，節(jié)約了成本。

4）采用經(jīng)過改進(jìn)與優(yōu)化的合成工藝制備甲磺酸伊馬替尼，反應(yīng)中所使用的溶劑原料價(jià)廉易得，反應(yīng)過程及后處理都十分簡單，反應(yīng)的總收率較文獻(xiàn)［7］報(bào)道的33.54%要高，為41.9%以上，且純度可達(dá)99.75%（HPLC）。

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Synthesis of imatinib mesylate

CHEN Ling－juan1，2，ZHOU He-ping1，HUANG Wen-feng1，YAN Ming2，YAO Jun2
（1.Research and Development Center，Chongqing Lummy Pharmaceutical Company Limited，Chongqing 401120，China；2.College of Chemical and Pharmaceutical Engineering，Hebei University of Science and Technology，Shijiazhuang Hebei 050018，China）

Imatinib mesylate is prepared through addition，cyclization，reduction and acylation，with 2-methyl-5-nitroaniline as the starting material.The processes are improved.The total yield is 41.9%and the purity of the final product reaches 99.75%（by HPLC）.

imatinib mesylate；2-methyl-5-nitroaniline；synthesis

R914.5

A

1008-1542（2011）05-0492-04

2011-06-17；

2011-09-06；責(zé)任編輯:張士瑩

陳靈娟（1985-），女，河北保定人，碩士研究生，主要從事藥物及中間體工藝方面的研究。

姚 軍教授。E-mail：twobrght＠163.com