血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤的預(yù)后分析

蔡倩倩，戴輝，萬斌，舒文秀，宋燕萍，諶登兵，樂靜

血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤（AITL）占外周T細(xì)胞淋巴瘤的15%～30%，以強烈炎癥和免疫反應(yīng)為特征。該病發(fā)病機制未明，可能與藥物，特別是抗生素及感染因素，如結(jié)核、隱球菌及EB病毒等相關(guān)[1-3]。AITL好發(fā)于老年人，起病時多伴B癥狀和淋巴結(jié)腫大，約70%患者發(fā)病時已有骨髓侵犯，45%有皮膚累及，其他結(jié)外器官較少累及[4-5]。AITL發(fā)病時常合并自身免疫性疾病[1]，目前無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，5年疾病無進(jìn)展生存（PFS）和總生存（OS）為18%～25%和33%～48%[6]。本研究分析了31例初治AITL患者臨床特征、療效及預(yù)后，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院2015年9月至2021年12月期間收治的31例初治AITL患者為研究對象，均符合AITL診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。收集所有患者臨床資料、實驗室檢查及影像學(xué)資料。其中消瘦定義為體質(zhì)量6個月內(nèi)下降10%。

1.2 治療方案 4例患者（12.9%）因拒絕化療或化療不耐受行姑息治療。23例患者（74.2%）給予一線CHOP（環(huán)磷酰胺+表柔比星+長春瑞濱+地塞米松）方案化療，其中5例（16.1%）同時聯(lián)合西達(dá)本胺治療，7例（22.6%）在療程結(jié)束后給予西達(dá)本胺維持治療。其余4例（12.9%）治療方案分別為DICE（地塞米松+異環(huán)磷酰胺+奧沙利鉑+依托泊苷）、依托泊苷聯(lián)合地塞米松、苯丁酸氮芥聯(lián)合西達(dá)本胺、單藥潑尼松。復(fù)發(fā)或進(jìn)展的AITL采用二線方案行挽救化療，僅1例（3.2%）進(jìn)行了自體干細(xì)胞移植鞏固治療。

1.3 療效評價及隨訪 參照2014年惡性淋巴瘤Lugano療效評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評估，完全緩解（CR）為所有臨床、影像學(xué)上可檢測的病灶消失，無新增病灶；部分緩解（PR）為6個最大淋巴結(jié)或腫塊最大垂直徑乘積之和縮小≥50%，其他的淋巴結(jié)、肝脾無增大；疾病進(jìn)展（PD）為任何新發(fā)病灶或病灶較最低水平增長≥50%；疾病穩(wěn)定（SD）為未達(dá)到CR、PR及PD者[8]。通過電話、查閱病例方式進(jìn)行隨訪，中位隨訪時間為15.1（0.2～55.6）個月。

1.4 統(tǒng)計方法 用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，療效分析采用Fisher檢驗或Mann-Whitney U檢驗；生存曲線繪制采用Kaplan-Meier法，Log-rank檢驗；生存分析采用Cox比例風(fēng)險回歸模型。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 31例AITL患者中男16例，女15例；中位發(fā)病年齡71（42～87）歲，發(fā)病時60歲以上27例（87.1%）；中位發(fā)病至確診時間為1.3（0.4～3.5）個月；大多以淋巴結(jié)腫大（58.1%）、咳嗽（35.5%）、皮疹（19.4%）等為主訴就診。起病時伴B癥狀24例（77.4%），其中消瘦17例（54.8%）[消瘦組與無消瘦組間臨床基線數(shù)據(jù)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1]。16例（51.6%）伴脾腫大，3例（9.7%）合并多漿膜腔積液，7例（22.6%）患者有骨髓累及。Ann Arbor分期III～I(xiàn)V期30例（96.8%）；國際預(yù)后評分（IPI）3～5分26例（83.9%），中位IPI 3（1～4）分。

實驗室檢查方面，血紅蛋白（HGB）＜110 g/L14例（45.2%），中位HGB 113（60～151）g/L[HGB＜110g/L組與HGB≥110 g/L組臨床基線數(shù)據(jù)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。7例（22.6%）合并血小板減少，中位血小板177×109/L[（33～446）×109/L]。17例（54.8%）合并低蛋白血癥，中位白蛋白水平34（19.9～45.2）g/L。中位C反應(yīng)蛋白（CRP）為18.7（0.6～91.4）mg/L，乳酸脫氫酶（LDH）284（111～648）U/L，肌酐65.4（39.9～240）mol/L，鐵蛋白317.7（78.1～1269）g/L，2微球蛋白5（1.85～16.7）mg/L，Ki-67表達(dá)為60%（30%～90%）。

表1 31例AITL患者臨床基線數(shù)據(jù) 例（%）

2.2 療效及生存分析 27例患者（87.1%）接受聯(lián)合化療，4例患者（12.9%）行姑息治療。獲得CR 10例（32.2%），PR 11例（35.5%），在緩解后接受西達(dá)本胺維持治療7例（22.6%）。SD和PD分別為3例（9.7%）和7例（22.6%），總有效率（ORR）為67.7%。20例（64.5%）出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展，17例（54.8%）死亡。中位PFS和OS分別為11.0個月和27.5個月，3年P(guān)FS和OS分別為28.9%和44.5%，見封三彩圖1。

圖1 31例AITL患者PFS和OS

2.3 白蛋白水平及治療方案 治療有效（CR+PR）組白蛋白水平高于無效（SD+PD）組（t=2.509，P＜0.05），見封三彩圖2。CHOP樣方案化療組及非CHOP樣方案化療組ORR率分別為82.6%和50.0%，兩組療效差異無統(tǒng)計學(xué)意義（2=2.096，P＞0.05）。

圖2 治療有效組（CR+PR）和治療無效組（SD+PD）之間白蛋白水平

2.4 預(yù)后因素單因素分析 CRP水平升高、HGB＜110 g/L和低白蛋白血癥是影響PFS的不良預(yù)后因素（均P＜0.05）；HGB＜110g/L和消瘦是OS不良預(yù)后因素（均P＜0.05），血小板減少在AITL預(yù)后不良組更常見，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。Cox多因素回歸分析結(jié)果顯示HGB＜110 g/L是AITL患者PFS的獨立不良預(yù)后因素（P＜0.05），消瘦是OS的獨立不良預(yù)后因素（P＜0.05），見表3。CHOP樣方案治療組較非CHOP樣方案組有更長的PFS和OS（Log-rank2=5.669、4.947，均P＜0.05）。聯(lián)合西達(dá)本胺組較未聯(lián)合西達(dá)本胺組有更長的PFS和OS（Log-rank2=4.869、6.405，均P＜0.05），見封三彩圖3～4。

表2 影響AITL患者PFS和OS的單因素分析 個月

表3 影響AITL患者PFS和OS的Cox多因素分析

圖3 CHOP樣方案組與非CHOP樣方案組AITL患者的PFS（a）和OS（b）比較

圖4 聯(lián)合西達(dá)本胺組與未聯(lián)合西達(dá)本胺組的PFS（a）和OS（b）比較

3 討論

AITL疾病侵襲性高、臨床進(jìn)展快、疾病預(yù)后差，發(fā)病時多處于進(jìn)展期，部分可合并自身免疫病[9]。本研究多以淋巴結(jié)腫大（58.1%）、咳嗽（35.5%）、皮疹（19.4%）起病，71.0%的患者可檢測到2微球蛋白水平升高。

AITL的發(fā)病可能與EB病毒感染有關(guān)[10]。AITL最常見的細(xì)胞遺傳學(xué)異常 包 括5q+（55%）、21+（41%）、3q+（36%），5號及21號染色體三體（41%）和6q-（23%）[11]。

目前國際上仍沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案?；贑HOP方案的聯(lián)合化療仍是當(dāng)前治療首選，總有效率約為70%～79%，CR率為39%[12]。文獻(xiàn)報道，在CHOP方案基礎(chǔ)上聯(lián)合依托泊苷作為誘導(dǎo)治療方案能有效提高療效[13]。ECHELON-2研究發(fā)現(xiàn)，維布妥昔單抗聯(lián)合CH P（環(huán)磷酰胺、多柔比星、潑尼松）方案的療效及預(yù)后均優(yōu)于傳統(tǒng)的CHOP方案[14]。

近年來通過基因表達(dá)譜分析發(fā)現(xiàn)了多種與AITL發(fā)病相關(guān)的突變，包括ras家族（RHOA）（50%～70%），表觀遺傳學(xué)調(diào)控因子，如DNMT3A（20%～30%）、IDH2（20%～45%）、TET2（47%～83%）等，為AITL治療提供了更多的靶點[15]。文獻(xiàn)報道，CHOP樣方案聯(lián)合西達(dá)本胺治療ORR率為65.9%，CR率為41.5%，中位PFS為9.6個月[16]。本研究ORR率為67.7%，其中CR率為32.2%，與既往文獻(xiàn)報道基本一致。CHOP樣方案組較非CHOP樣方案組具有更長的PFS和OS（均P＜0.05），由此看來CHOP樣方案仍是目前治療AITL的基石。本研究還發(fā)現(xiàn)，治療有效組白蛋白水平高于無效組（P＜0.05），提示白蛋白可能成為AITL療效預(yù)測的指標(biāo)之一，但仍需更大樣本的研究進(jìn)一步證實。

目前關(guān)于影響AITL的預(yù)后因素仍有爭議，Zhang等[17]認(rèn)為大于5個淋巴結(jié)區(qū)域受累、年齡和2微球蛋白水平是影響OS的因素。國際T細(xì)胞工作組最近提出了AITL預(yù)后積分系統(tǒng)（包含年齡、ECOG評分、2微球蛋白、CRP共4個危險因子），依據(jù)危險因子個數(shù)將患者分為低、中、高危組，其5年OS分別為65%、54%和21%[18]。本研究中位PFS和OS分別為11.0個月和27.5個月，3年P(guān)FS和OS分別為28.9%和44.5%，通過單因素和多因素分析發(fā)現(xiàn)HGB＜110 g/L和消瘦是AITL不良預(yù)后的影響因素。

綜上所述，AITL好發(fā)于中老年，臨床侵襲性強、預(yù)后差，HGB水平和消瘦可能是影響AITL患者預(yù)后的重要指標(biāo)。本研究樣本小，有待更大樣本的研究證實。下一步研究方向應(yīng)致力于結(jié)合二代測序等檢測技術(shù)，探索基因?qū)虻陌邢蛑委熜路桨?，尋找可靠的預(yù)后評價指標(biāo)，從而提高AITL患者的療效及生存。