單肺移植治療終末期慢性阻塞性肺疾病患者單中心經(jīng)驗(yàn)

陳乾坤 姜格寧 何文新 丁嘉安 周曉 汪浩 陳昶 朱余明 高文王海峰 楊健

隨著近30年來(lái)肺移植外科技術(shù)的完善和器官保存方法的改進(jìn)、免疫抑制劑的發(fā)展，肺移植受者術(shù)后長(zhǎng)期存活已成為可能。近5年來(lái)國(guó)內(nèi)各地爭(zhēng)相開展肺移植，病例數(shù)增長(zhǎng)較快，但多數(shù)單位的總例數(shù)仍非常少。目前國(guó)內(nèi)肺移植手術(shù)的主要適應(yīng)證之一為慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)。作為國(guó)內(nèi)主要的肺移植中心之一，同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院胸外科從2003年起至今8年期間共完成23例COPD患者的單肺移植手術(shù)，總體效果滿意，現(xiàn)就這些資料作一回顧性分析，供同道參考。

1 對(duì)象與方法

1．1 研究對(duì)象

2003年1月至2011年2月期間共行同種異體單肺移植40例，其中終末期COPD患者23例(54．8%)。COPD患者中男性19例，女性4例，平均年齡為(57．3±9．8)歲(32～75歲);小于60歲10例(43．5%)，大于等于60歲13 例(56．5%)。供、受者血型相同，補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性試驗(yàn)陰性，群體反應(yīng)性抗體水平低于10%。受者術(shù)前均接受呼吸康復(fù)訓(xùn)練。在移植術(shù)中體外循環(huán)使用率為13%(3/23)。

1．2 術(shù)中處理

供肺灌洗采用UW液(含前列腺素E1250μg/L)肺動(dòng)脈順灌+肺靜脈逆灌，灌洗過(guò)程中持續(xù)通氣(氧濃度50%)使供肺呈半膨狀態(tài)。支氣管和血管吻合完畢后，如移植肺過(guò)大與受者胸腔體積不匹配，則以Endo-GIA Stapler行移植肺上葉減容術(shù)。3例COPD患者術(shù)前發(fā)現(xiàn)有肺動(dòng)脈高壓，術(shù)中給予常規(guī)體外循環(huán)或體外膜肺氧合(ECMO)支持，術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，氧合滿意，術(shù)畢停止轉(zhuǎn)流。

1．3 呼吸機(jī)支持治療

患者術(shù)畢改為經(jīng)鼻氣管插管返監(jiān)護(hù)室后，常規(guī)予以呼吸機(jī)支持治療。根據(jù)病情采用容量控制通氣或同步間歇指令通氣模式，依據(jù)動(dòng)脈血?dú)夥治黾吧w征調(diào)節(jié)通氣參數(shù)直至脫離呼吸機(jī)、拔除氣管插管。短期內(nèi)無(wú)法停機(jī)的患者，盡早予以氣管切開。

1．4 術(shù)后感染防治

術(shù)后先給予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(商品名舒普深)+左氧氟沙星(商品名可樂(lè)必妥)經(jīng)驗(yàn)性聯(lián)合抗感染治療，隨后根據(jù)痰培養(yǎng)結(jié)果及時(shí)調(diào)整抗生素。術(shù)后均立即給予預(yù)防性抗真菌治療:制霉菌素液漱口，并聯(lián)合霧化吸入兩性霉素B，同時(shí)靜脈或口服抗真菌藥物(伏立康唑或伊曲康唑，近幾年主要采用副作用相對(duì)較小的卡泊芬凈)治療1個(gè)月。術(shù)后均立即常規(guī)給予預(yù)防性抗病毒治療:更昔洛韋250 mg，每天2次靜脈滴注14 d，后改口服。

1．5 免疫抑制方案

術(shù)前2 h內(nèi)及術(shù)后第4天巴利昔單克隆抗體(商品名萊舒)誘導(dǎo)治療［早年采用術(shù)前1 d、術(shù)后第14天抗Tac單克隆抗體(商品名賽尼哌)誘導(dǎo)治療］，術(shù)后他克莫司+嗎替麥考酚酯+糖皮質(zhì)激素三聯(lián)維持治療。定期復(fù)查他克莫司血藥濃度，以此調(diào)整用藥劑量。

1．6 術(shù)后觀察及隨訪

術(shù)后有專職人員對(duì)受者進(jìn)行終身隨訪和觀察，包括免疫抑制劑血藥濃度的定期監(jiān)測(cè)和劑量調(diào)整、定期體檢、康復(fù)指導(dǎo)以及移植后相關(guān)疾病的處理等。

1．7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

計(jì)量資料用中位數(shù)(第25～75百分位數(shù))或均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用Student-Newman-Keuls檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)(n)或率(%)表示，組間比較采用Fisher’s精確檢驗(yàn);采用Kaplan-Meier法估算存活率，組間存活率比較采用Log-Rank檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

23例COPD受者ICU住院時(shí)間中位數(shù)為30．50(21．25 ～47．75)d，氣管插管(或切開)時(shí)間中位數(shù)為3(2 ～4．75)d。

2．1 術(shù)后肺功能監(jiān)測(cè)情況

受者術(shù)后肺功能及動(dòng)脈血?dú)夥治鲭S訪結(jié)果(部分參考本中心2009年隨訪資料［1］)見表1。術(shù)后6個(gè)月、1年及2年肺功能測(cè)定顯示第1秒用力呼氣量、最大通氣量及第1秒用力呼氣量/用力肺活量均較術(shù)前有顯著提高(均P＜0．05)，術(shù)后動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)和二氧化碳分壓(PaCO2)也均較術(shù)前有明顯改善(均P＜0．01)。術(shù)后不同時(shí)期的肺功能差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是術(shù)后2年肺功能略呈下降趨勢(shì)。

2．2 并發(fā)癥發(fā)生情況

23例受者肺移植后并發(fā)癥發(fā)生及其轉(zhuǎn)歸見表2(其中排斥反應(yīng)另述)。

2．2．1 手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥

無(wú)支氣管吻合口瘺發(fā)生，不同程度支氣管吻合口軟化、狹窄3例(13．0%)，這3例受者均有曲霉菌感染史。其中1例經(jīng)支架植入后好轉(zhuǎn)，2例經(jīng)支氣管鏡燒灼和擴(kuò)張后緩解。支氣管吻合口并發(fā)癥均發(fā)生在早年應(yīng)用伏立康唑+兩性霉素B的受者中，而后期應(yīng)用伊曲康唑(或卡泊芬凈)+兩性霉素B的受者無(wú)支氣管吻合口并發(fā)癥發(fā)生。

2．2．2 自體肺病變

1例受者因?qū)?cè)自體肺嚴(yán)重感染伴大咯血可能危及移植肺，行對(duì)側(cè)自體肺全切除;2例受者因?qū)?cè)自體氣腫肺組織過(guò)度膨脹引起縱膈移位，使移植肺擴(kuò)張受限，行對(duì)側(cè)肺減容術(shù)。經(jīng)上述處理后所有患者均恢復(fù)良好。

表1 23例COPD患者移植前后肺功能及動(dòng)脈血?dú)夥治龅谋容^±s)

表1 23例COPD患者移植前后肺功能及動(dòng)脈血?dú)夥治龅谋容^±s)

注:與術(shù)前比較，a P＜0．05，b P＜0．01;FEV1，第1秒用力呼氣量;MVV，最大通氣量;FVC，用力肺活量;DLCO，肺一氧化碳彌散量;PaO2，動(dòng)脈血氧分壓;PaCO2，動(dòng)脈血二氧化碳分壓;1 mm Hg=0．133 kPa

檢測(cè)時(shí)段 肺功能指標(biāo)FEV1(%預(yù)計(jì)值)MVV(%預(yù)計(jì)值)FEV1/FVC(%)DLCO(mL·min－1·mm Hg－1)動(dòng)脈血?dú)夥治鯬aO2(mm Hg)PaCO2(mm Hg)術(shù)前 17．3 ±5．4 21．8 ±5．5 31．7 ±4．6 43．4 ±25．1 59．3 ±8．7 47．3 ±12．1術(shù)后6 個(gè)月 45．3 ±13．6a 52．6 ±17．5a 62．1 ±12．4b 62．1 ±18．1 87．5 ±4．7b 36．5 ±4．6b術(shù)后1 年 47．3 ±17．3b 62．3 ±29．4a 65．0 ±12．6b 64．3 ±19．6 85．6 ±7．1b 35．5 ±5．3b術(shù)后2 年 46．1 ±14．3b 58．3 ±30．1a 60．3 ±13．2b 65．5 ±17．8 83．7 ±8．0b 38．8 ±7．5b

表2 23例COPD患者肺移植后并發(fā)癥發(fā)生情況及轉(zhuǎn)歸

2．2．3 感 染

術(shù)后移植肺或雙側(cè)肺細(xì)菌感染共5例(21．7%)，痰培養(yǎng)提示肺炎克雷伯菌、陰溝腸桿菌、金黃色葡萄球菌和嗜麥芽假單胞菌感染。真菌感染9例(39．1%)，其中侵襲性真菌感染(均為曲霉菌)4例、真菌定植(為白色念珠菌或曲霉菌)5例。接受伏立康唑+兩性霉素B預(yù)防性治療的10例受者中，4例(40%)術(shù)后發(fā)生侵襲性真菌感染;而接受伊曲康唑(或卡泊芬凈)+兩性霉素B治療的15例受者中，有5例(33．3%)發(fā)生真菌定植而無(wú)侵襲性真菌感染。與接受伏立康唑+兩性霉素B預(yù)防性治療的受者比較，應(yīng)用伊曲康唑(或卡泊芬凈)+兩性霉素B的受者術(shù)后真菌感染的發(fā)生率降低(P=0．035)。

2．3 排斥反應(yīng)發(fā)生情況

急性排斥反應(yīng)均根據(jù)臨床表現(xiàn)診斷，主要有低熱、中性粒細(xì)胞數(shù)增加、活動(dòng)后氣促、X線攝片示肺門陰影增大或肺內(nèi)云霧狀陰影、大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療后癥狀緩解。術(shù)后6個(gè)月內(nèi)共有8例(34．8%)受者出現(xiàn)輕度急性排斥反應(yīng)，激素沖擊治療后均緩解。共有6例(26．1%)受者出現(xiàn)慢性排斥反應(yīng)，均通過(guò)纖維支氣管鏡病理檢查明確為閉塞性細(xì)支氣管炎(BFO)。其中2例受者分別于術(shù)后14個(gè)月和2年因原發(fā)性移植物失功(PGD)和BFO行再次移植;2例給予大劑量甲潑尼龍沖擊(500 mg/d，連用3 d)并增加他克莫司劑量提升血藥濃度等治療后癥狀明顯改善;2例死于后期合并肺部感染。

2．4 受者存活情況及與原發(fā)病、性別、年齡關(guān)系

截至2011年5月，中位隨訪時(shí)間為38(3～93)個(gè)月，COPD受者術(shù)后1、3和5年存活率分別為83%、66%、45%，與非 COPD受者(78%、17%、17%)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0．013)，見圖1。

圖1 不同原發(fā)病受者術(shù)后存活率比較

COPD受者中小于60歲者與大于等于60歲者術(shù)后1、3、5年存活率分別為78%與86%、70%與75%、31%與43%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0．963)，見圖2。

COPD受者男性與女性術(shù)后1、3、5年存活率分別為93%與76%、79%與48%、32%與48%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0．543)，見圖3。

圖2 不同年齡慢性阻塞性肺疾病受者術(shù)后存活率比較

圖3 不同性別慢性阻塞性肺疾病受者術(shù)后存活率比較

2．5 轉(zhuǎn) 歸

截至2011年5月，術(shù)后共17例受者存活，中位存活時(shí)間為43(3～93)個(gè)月，其肺功能與生活質(zhì)量均有明顯改善和提高。23例受者中共死亡6例，其中圍手術(shù)期死亡1例(4．3%)，死因?yàn)槟X血管意外。與非COPD受者圍手術(shù)期病死率23．5%(4/17)比較，COPD受者圍手術(shù)期病死率較低(P=0．031)。此外，1例受者死于移植術(shù)后肺內(nèi)惡性腫瘤;2例死于慢性排斥反應(yīng)合并肺部感染;1例死于再次移植術(shù)中出血性休克;1例再次移植術(shù)后存活39個(gè)月死于排斥反應(yīng)。

3 討論

自1983年Cooper領(lǐng)導(dǎo)的多倫多肺移植組成功完成首例臨床肺移植以來(lái)，經(jīng)過(guò)近30年的發(fā)展，肺移植在世界各地廣泛開展，目前已成為治療許多終末期肺病的唯一有效方法，而終末期COPD是肺移植的最主要適應(yīng)證［2］。我們?cè)鴪?bào)道2003—2007年的肺移植單中心資料［1］，本文系病例繼續(xù)積累和隨訪資料，希冀為國(guó)內(nèi)COPD患者肺移植的療效和預(yù)后評(píng)價(jià)提供素材。

3．1 肺移植適應(yīng)證

國(guó)際心肺移植學(xué)會(huì)(ISHLT)資料顯示，1995—2009年期間終末期COPD患者占所有肺移植患者的36%，其中在單肺移植中占48．0%，雙肺移植中占26．4%，是肺移植的最主要適應(yīng)證，其術(shù)后存活率較理想［2］。本文資料顯示原發(fā)病構(gòu)成中COPD占54．8%，COPD患者術(shù)后1、3和5年存活率均好于非COPD患者。雖然COPD患者年齡大，但圍手術(shù)期病死率較非COPD患者低［2］，這可能與COPD患者術(shù)中體外循環(huán)的使用率較低有關(guān)，因?yàn)轶w外循環(huán)所致的一系列并發(fā)癥是增加受者圍手術(shù)期病死率的重要因素［3］。本組有2例受者術(shù)中使用ECMO取得滿意效果。ECMO適用于圍手術(shù)期低氧血癥和循環(huán)不穩(wěn)定的輔助支持，有減少肝素的使用量、減輕移植肺的炎癥反應(yīng)和獲得較好的手術(shù)視野等優(yōu)點(diǎn)。雖然ECMO對(duì)機(jī)體的生理影響要小于常規(guī)體外循環(huán)，但是ECMO是否能完全取代常規(guī)體外循環(huán)作為肺移植術(shù)中體外循環(huán)支持的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式目前還存在爭(zhēng)議［4］。

再次肺移植比首次肺移植手術(shù)更具風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)該嚴(yán)格掌握手術(shù)指征。本組的2例分別于術(shù)后14個(gè)月和24個(gè)月因PDG和BFO接受再次移植。前者由于術(shù)中出血性休克而死亡，后者再次移植術(shù)后存活39個(gè)月。Aigner等［5］的研究顯示因早期PGD行再次移植的受者術(shù)后30 d、1年和5年的存活率分別為52．2%、34．8%和29．0%;因后期 BFO 行再次移植的受者術(shù)后30 d、1年和5年的存活率分別為89．2%、72．5%和61．3%。早期因PGD行再次移植的受者病死率較高，而且長(zhǎng)期生存獲益率較低，應(yīng)該避免對(duì)此類患者行再次移植;而對(duì)于后期因BFO或氣管并發(fā)癥行再次移植的受者可以獲得較長(zhǎng)的生存時(shí)間，則可考慮積極的再次移植手術(shù)治療。

2010年ISHLT的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示自1994年起，每年單肺移植的數(shù)量基本不變，而雙肺移植的數(shù)量逐年增多，約占每年肺移植總量的71%。對(duì)于COPD受者，單肺、雙肺移植術(shù)后的短期存活率無(wú)差別，不過(guò)雙肺移植能顯著提高長(zhǎng)期存活率［2］。但是，對(duì)于大于60歲的高齡患者，雙肺移植手術(shù)的圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)及病死率較高，所以對(duì)于高齡患者雙肺移植的這個(gè)優(yōu)勢(shì)很難體現(xiàn)出來(lái)［6-7］。鑒于上述原因，本組COPD受者均采用單肺移植。目前國(guó)內(nèi)雙肺移植的數(shù)量少、成功率極低，經(jīng)驗(yàn)較少。對(duì)一些相對(duì)年齡較低的COPD受者，是否可采用雙肺移植值得探討。

3．2 肺移植受者存活率分析

2010年ISHLT數(shù)據(jù)肺移植術(shù)后1、3、5年的存活率分別為79%、63%、52%［2］，本文資料為83%、66%、45%。一些術(shù)后并發(fā)癥如自體肺過(guò)度膨脹、急性肺水腫、植入肺過(guò)大以及支氣管吻合口軟化、狹窄等多發(fā)生在我們開展移植工作早期階段(2003—2005年期間)。隨著經(jīng)驗(yàn)的積累和技術(shù)的提高，此類并發(fā)癥已較少在近年的肺移植病例中出現(xiàn)。

ISHLT資料表明存活率與移植受者的年齡密切相關(guān)，1年存活率大于65歲的患者為73%，小于50歲患者為80%;5年存活率大于65歲的患者為36%，小于50歲患者為55%［2］。本組以60歲為分界點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)2個(gè)年齡組的存活率無(wú)差異，可能與樣本數(shù)量少有關(guān)。雖然不排除其他可能影響存活率的因素如原發(fā)病、其他臟器功能狀態(tài)、營(yíng)養(yǎng)狀況等，但高齡確實(shí)是影響肺移植術(shù)后遠(yuǎn)期存活率的重要因素之一［2］。事實(shí)上，移植技術(shù)隨著時(shí)代的發(fā)展而進(jìn)步，近些年來(lái)，高齡移植受者所占比例明顯增加，同時(shí)其術(shù)后存活率也有很大的提高。本研究中的最高齡COPD患者75歲，現(xiàn)存活良好。所以只要嚴(yán)格掌握篩選標(biāo)準(zhǔn)和加強(qiáng)圍手術(shù)期管理，高齡也非肺移植手術(shù)的禁忌。

在本研究中，供者均為男性，結(jié)果顯示男性和女性COPD受者的術(shù)后存活率差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2006年ISHLT的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示受者的預(yù)后與供受者間的性別匹配有關(guān)，接受女性供者的女性受者預(yù)后最好，接受女性供者的男性受者預(yù)后最差［8］，但是在2010年ISHLT的報(bào)告中對(duì)此卻無(wú)說(shuō)明［2］，所以還有待于深入探討。

3．3 移植后并發(fā)癥的發(fā)生及處理

除了感染、氣胸等并發(fā)癥外，自體肺過(guò)度膨脹是COPD移植術(shù)后常見的問(wèn)題之一。過(guò)度的自體肺膨脹可導(dǎo)致縱膈受擠壓移位，限制并擾亂移植肺的正常通氣從而嚴(yán)重影響移植肺功能。本組2例受者因術(shù)后對(duì)側(cè)自體氣腫肺組織過(guò)度膨脹行對(duì)側(cè)肺減容術(shù)，取得良好效果，肺功能得以恢復(fù)。對(duì)于COPD單肺移植受者，如果移植術(shù)中情況穩(wěn)定，可考慮行同期對(duì)側(cè)自體肺減容術(shù)。值得注意的是，移植肺過(guò)大與受者胸腔體積不匹配時(shí)，也會(huì)造成移植肺組織損傷、肺不張和通氣、血循環(huán)失調(diào)，影響其功能［9］。本組研究早期有2例出現(xiàn)植入肺過(guò)大的情況，但在后期的移植手術(shù)過(guò)程中出現(xiàn)尺寸不匹配時(shí)，則以Endo-GIA Stapler行移植肺上葉減容術(shù)，取得滿意效果。如果移植肺減容后體積仍大，則可考慮行肺葉移植術(shù)。

肺移植受者術(shù)后真菌感染的發(fā)生率僅次于細(xì)菌感染，可達(dá)14%～32%，且一旦發(fā)生，病死率高、治療費(fèi)用昂貴［10］。我們?cè)趪?guó)際常用抗真菌治療方案的基礎(chǔ)上，結(jié)合國(guó)人的具體情況作了相應(yīng)的調(diào)整［1］。本研究中，抗真菌藥物的劑量和療程均低于文獻(xiàn)報(bào)道，但真菌感染的發(fā)生率僅為36%。本文資料中，出現(xiàn)了支氣管吻合口并發(fā)癥的受者均有曲霉菌感染，提示真菌感染尤其是曲霉菌感染是支氣管吻合口并發(fā)癥發(fā)生的重要因素［11-12］。此外，Weigt等［13］的近期研究也顯示移植肺真菌定植是術(shù)后發(fā)生BFO的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素。因此早期預(yù)防性抗真菌治療具有非常重要的臨床意義。值得注意的是，某些抗真菌藥物(如兩性霉素B、伏立康唑和伊曲康唑)會(huì)影響他克莫司血藥濃度，所以在同時(shí)用藥時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)他克莫司血藥濃度，以便及時(shí)調(diào)整藥物用量。

3．4 免疫抑制方案的選擇

在肺移植術(shù)后第1年內(nèi)有36%的患者出現(xiàn)至少1次急性排斥反應(yīng)。免疫誘導(dǎo)治療能有效提高移植受者存活率，減少急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率［2］。大量研究表明急性排斥反應(yīng)發(fā)生的次數(shù)和嚴(yán)重程度與后期的BFO的發(fā)生率呈顯著正相關(guān)［14］。目前國(guó)際上免疫抑制治療尚無(wú)統(tǒng)一的方案，本組采用IL-2受體拮抗劑(抗Tac單克隆抗體和巴利昔單克隆抗體)作為移植手術(shù)的常規(guī)誘導(dǎo)治療，他克莫司+嗎替麥考酚酯+糖皮質(zhì)激素維持治療，效果滿意。術(shù)后6個(gè)月內(nèi)本組COPD患者中僅有8例(34．8%)出現(xiàn)輕度急性排斥反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示受者術(shù)后急性排斥反應(yīng)的發(fā)生次數(shù)和慢性排斥反應(yīng)的發(fā)生率與ISHLT的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)接近［2］，提示該免疫抑制治療方案適合國(guó)人。術(shù)后需密切監(jiān)測(cè)并及時(shí)調(diào)整他克莫司的血藥濃度，以便更好防治急慢性排斥反應(yīng)。

綜上所述，合適的COPD受者、移植術(shù)式及治療方案對(duì)COPD肺移植受者長(zhǎng)期生存有重要的意義。國(guó)內(nèi)COPD肺移植受者術(shù)后生存影響因素和治療方案的探討還有待于今后大樣本、多中心資料分析。

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