右美托咪啶的臨床應(yīng)用進(jìn)展

張 清(綜述)，陳永強(qiáng)(審校)

(上海市中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中醫(yī)醫(yī)院1麻醉科，2骨傷科，上海200071)

自1966年第一個α2腎上腺素能受體激動劑可樂定應(yīng)用以來，它在高血壓治療、麻醉鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛中的輔助作用已被廣泛肯定［1］。1999年，一種新型高選擇性α2腎上腺素能受體激動劑右美托咪啶(dexmedetomidine，DEX)在美國被批準(zhǔn)作為重癥監(jiān)護(hù)治療病室(intensive-care unit，ICU)患者的短期鎮(zhèn)靜藥，引入臨床實踐中。2008年美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)DEX用于非氣管插管患者手術(shù)和其他操作鎮(zhèn)靜。2009年6月，該藥在我國上市。相比于可樂定，DEX有更強(qiáng)的鎮(zhèn)靜、抗焦慮和鎮(zhèn)痛效應(yīng)。由于其獨特的藥理學(xué)特性，許多研究將它應(yīng)用于美國食品藥物管理局規(guī)定以外的范圍。現(xiàn)就該藥的實驗研究和在各領(lǐng)域的應(yīng)用予以綜述。

1 右美托嘧啶的生理學(xué)、藥效和藥代動力學(xué)

1.1 生理學(xué)機(jī)制 新一代α2腎上腺素能受體激動劑DEX與可樂定相比是一種高選擇性、高特異性α2腎上腺素能受體激動劑，受體選擇性(α2∶α1)DEX為1620∶1，可樂定為 220∶1，與 α2腎上腺素能受體的親和力為可樂定的8倍［2］。避免了可樂定α1腎上腺素能受體激動帶來的不良反應(yīng)，藥代動力學(xué)方面的可預(yù)測性更強(qiáng)，被臨床視為純α2腎上腺素能受體激動劑。DEX是作用于腦和脊髓的α2腎上腺素能受體，抑制神經(jīng)元放電，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抑制交感活動的效應(yīng)。

1.2 藥代動力學(xué) DEX靜脈輸注后，快速分布相的半衰期約為6 min;終末清除半衰期約為2 h(可樂定為6～10 h)，效價比可樂定高3倍［3］;DEX主要在肝臟代謝，在輕、中、重度肝損傷的患者中，其平均清除率為74%、64%和53%。因此，在肝功能損傷的患者中應(yīng)適當(dāng)減量。DEX在腎功能嚴(yán)重受損時清除不受影響，腎功能不全患者無須調(diào)整劑量［4］。DEX幾乎完全被生物轉(zhuǎn)化，極少以原形從尿和糞便中排出。DEX的藥代動力學(xué)特性不隨性別、年齡而改變。靜脈輸注本品0.2～0.7 mg/(kg·h)直到24 h DEX 呈線性動力學(xué)，使得該藥在藥代動力學(xué)方面的可預(yù)測性更強(qiáng)。

1.3 藥效學(xué) DEX是咪唑化合物，是右美托咪啶右旋異構(gòu)體。臨床上，給予1 μg/kg DEX初期，會出現(xiàn)短暫的血壓升高和反射性心率下降。這些最初的反應(yīng)主要是刺激血管平滑肌產(chǎn)生直接外周血管收縮效應(yīng)的結(jié)果，此種反應(yīng)可通過緩慢輸注速度(＞10 min)緩解。低血壓和心動過緩是DEX最常見的不良反應(yīng)，低血壓往往在并存低血容量時出現(xiàn)，可以通過補(bǔ)液、減慢或暫停給藥予以糾正。

治療劑量DEX不影響促腎上腺皮質(zhì)激素的分泌，但是長時間或高劑量使用DEX，促腎上腺皮質(zhì)激素分泌可減少［5］。依托咪酯(一種咪唑類化合物)也存在類似對類固醇的抑制現(xiàn)象。依托咪酯與DEX對類固醇的抑制作用為100∶1。研究表明，DEX的抑制腎上腺皮質(zhì)激素分泌生物學(xué)效應(yīng)可能沒有實際的臨床意義。

2 右美托嘧啶在圍術(shù)期中的應(yīng)用

由于DEX具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和抗交感神經(jīng)的能力，可降低應(yīng)激狀態(tài)下異常增高的血壓、心率，也可穩(wěn)定血流動力學(xué)，是緩解患者術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后應(yīng)激的有效輔助手段。

2.1 術(shù)前用藥 研究表明［6］，術(shù)前肌內(nèi)注射 DEX 1 μg/kg，鎮(zhèn)靜及抗焦慮效果與0.08 mg/kg咪唑安定相當(dāng)。麻醉誘導(dǎo)前肌內(nèi)注射2.5 μg/kg的DEX可以穩(wěn)定圍術(shù)期血流動力學(xué)，并降低氧耗、二氧化碳的產(chǎn)生和能量的消耗［7］。Abdalla等［8］觀察到膽囊切除術(shù)患者術(shù)前肌內(nèi)注射DEX 2.5 μg/kg，可抑制氣管插管時的血流動力學(xué)波動，減輕手術(shù)創(chuàng)傷所致的全身炎性反應(yīng)，減少白細(xì)胞介素6的釋放。中耳手術(shù)需用硝普鈉行控制性降壓患者，麻醉誘導(dǎo)前30 min靜脈滴注DEX 1 μg/kg，硝普鈉用量減少80%，且術(shù)后無痛時間延長(35.2 min延長至132.5 min)。

2.2 全身麻醉輔助藥 DEX是一種良好的麻醉輔助用藥。作為全身麻醉輔助藥，DEX可大大減少全身麻醉藥用量，減輕抗阿片類藥物引起的肌肉強(qiáng)直和氣管插管、拔管時的應(yīng)激反應(yīng)，減少全身麻醉恢復(fù)期的寒戰(zhàn)、譫妄等不良反應(yīng)。有研究認(rèn)為DEX可減少大鼠氟烷和異氟烷用量90%［9］，而可樂定僅減少氟烷用量48%［10］。DEX用于冠狀動脈搭橋術(shù)，使芬太尼的用量從68 μg/kg降至40 μg/kg，且明顯降低心肌缺血的風(fēng)險。Dutta等［11］認(rèn)為DEX可減少異丙酚誘導(dǎo)和維持量，使半數(shù)有效濃度降低40%(由6.63 g/L降至 3.89 g/L)。

2.3 在區(qū)域麻醉中的應(yīng)用 研究認(rèn)為［12］，硬膜外或蛛網(wǎng)膜下腔應(yīng)用α2腎上腺素能受體激動劑產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的機(jī)制是通過刺激脊髓后角突觸后膜的α2腎上腺素能受體，引起神經(jīng)細(xì)胞膜超極化的結(jié)果。在蛛網(wǎng)膜下腔給予可樂定和DEX，二者均可產(chǎn)生同樣程度的劑量依賴性鎮(zhèn)痛作用。Yoshitomi等［13］在豬后背皮下注射利多卡因與DEX混合液發(fā)現(xiàn)，DEX通過激動腎上腺素α2A受體強(qiáng)化了利多卡因局部麻醉的鎮(zhèn)痛作用。最近一項研究表明［14］，在重比重的布比卡因12 mg中加入 DEX 3 μg或可樂定30 μg，都能明顯縮短運(yùn)動神經(jīng)阻滯的起效時間，并產(chǎn)生相似的延長運(yùn)動與感覺神經(jīng)阻滯持續(xù)時間的作用。DEX經(jīng)硬膜外給藥可明顯逆轉(zhuǎn)新生鼠炎癥性痛覺過敏，如果在人類得到證實，DEX可望成為治療神經(jīng)性痛的有效藥物。

2.4 鎮(zhèn)痛作用 臨床研究證實［15］，單獨使用 DEX有明顯的鎮(zhèn)痛作用;單次注射 DEX 0.25、0.5、1.0 μg/kg產(chǎn)生的止痛作用與 2.0 μg/kg 的芬太尼相當(dāng)。DEX與利多卡因合用于局部靜脈麻醉可明顯改善麻醉效果;DEX聯(lián)合阿片類藥物使用，可減少目標(biāo)鎮(zhèn)痛水平的阿片類用量和延長鎮(zhèn)痛時間，減輕后者引起的呼吸抑制等不良反應(yīng)。作為靜脈用藥，DEX對冷加壓試驗有輕至中度鎮(zhèn)痛效應(yīng)，對電痛、熱痛等急性疼痛的鎮(zhèn)痛作用有限，但可減輕疼痛引起的不愉快的感情成分［16］。Venn等［17］發(fā)現(xiàn)心臟手術(shù)患者應(yīng)用DEX，50%患者減少了對術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物需求，80%的患者減少了咪唑安定的需求。DEX能提供有效、安全的術(shù)后鎮(zhèn)痛，且該鎮(zhèn)痛作用可被α2腎上腺素能受體拮抗劑阿替美唑所阻斷［18］，該藥物半衰期為1.5～2 h，能迅速逆轉(zhuǎn)DEX的鎮(zhèn)靜和抗交感神經(jīng)作用，使臨床應(yīng)用可控性更強(qiáng)。

3 ICU的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用

鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛是ICU患者綜合治療的基礎(chǔ)。DEX在臨床上最先應(yīng)用于ICU機(jī)械通氣患者的鎮(zhèn)靜。但是，越來越多的證據(jù)表明，目前ICU常用的鎮(zhèn)靜藥物存在不足［19］和不良反應(yīng)［20］。嗎啡和苯二氮艸卓類藥物能夠增加細(xì)菌感染動物的病死率［21，22］。鎮(zhèn)靜藥物可能加速淋巴細(xì)胞凋亡，抑制免疫系統(tǒng)。相反，DEX起效快、停藥后恢復(fù)快;該藥的去交感作用，能降低應(yīng)激反應(yīng)，減少炎性因子釋放，明顯提高膿毒血癥大鼠的存活率［23］。Tasdogan 等［24］在腸梗阻合并嚴(yán)重全身感染手術(shù)后行呼吸機(jī)支持治療的患者，靜脈輸注DEX可明顯降低腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6的水平，從而改善預(yù)后。應(yīng)用DEX維持鎮(zhèn)靜期間可喚醒能力的特點在重癥患者中具有獨特優(yōu)越性，患者注射后能迅速入睡，但是即使在注射時也很容易被喚醒，尤其適用于需要不斷進(jìn)行神經(jīng)功能評估的患者。DEX引起的睡眠狀態(tài)與苯二氮艸卓類不同，它與自然睡眠相似，引發(fā)并維持自然非動眼睡眠狀態(tài)，可能減少因正常生理睡眠剝奪的免疫失衡。因此，DEX是目前理想的ICU鎮(zhèn)靜劑。

4 右美托嘧啶在神經(jīng)外科中的應(yīng)用

DEX是唯一容易喚醒合作而無呼吸抑制的鎮(zhèn)靜劑。這些特性使DEX逐漸成為神經(jīng)外科麻醉和神經(jīng)科危重監(jiān)護(hù)病房中有吸引力的麻醉輔助藥和鎮(zhèn)靜藥。Bekker等［25］首次報道了DEX用于開顱左顳腫瘤切除術(shù)期間語言區(qū)定位、術(shù)中喚醒的輔助用藥。患者在麻醉誘導(dǎo)后插入喉罩保留自主呼吸，準(zhǔn)備喚醒時停用吸入氣體一氧化二氮-七氟烷，將劑量調(diào)整到0.1 μg/(kg·h)時，語言定位及腫瘤切除過程中合作舒適，血流動力學(xué)穩(wěn)定。DEX已成功地被應(yīng)用于清醒頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)的鎮(zhèn)靜，患者術(shù)中鎮(zhèn)靜水平波動很小，患者舒適。術(shù)中、術(shù)后血漿去甲腎上腺素水平為術(shù)前基礎(chǔ)值的1/2、鹽水對照組的2/5，DEX組術(shù)中抗高血壓藥減少，術(shù)后高血壓發(fā)生率較低。在顱內(nèi)手術(shù)中，研究者發(fā)現(xiàn)DEX能抑制強(qiáng)烈手術(shù)刺激引起交感神經(jīng)興奮，減輕顱內(nèi)壓的升高及腦灌注壓的降低，對自主調(diào)節(jié)功能受損害和腦順應(yīng)性較差的患者更為明顯。

5 右美托嘧啶的其他應(yīng)用

5.1 抗寒戰(zhàn) 術(shù)后寒戰(zhàn)是麻醉最常見的并發(fā)癥。研究表明［26］，全身麻醉患者術(shù)后寒戰(zhàn)率為 5%～65%，硬膜外麻醉發(fā)生率為33%。術(shù)后寒戰(zhàn)增加患者的氧耗，影響患者的血流動力學(xué)，對于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者可能會引起不良的心血管事件的發(fā)生。對志愿者的研究表明［27］，靶血漿濃度為0.4 μg/L的DEX能夠使寒戰(zhàn)閾值降低2℃。另一研究也發(fā)現(xiàn)［28］，在術(shù)中靜脈給予DEX 1 μg/kg，可明顯降低術(shù)后寒戰(zhàn)的發(fā)生率(15%vs 55%)，抗寒戰(zhàn)作用與靜脈應(yīng)用0.5 mg/kg哌替啶效果相當(dāng)。DEX不改變出汗閾值，但降低血管收縮和寒戰(zhàn)發(fā)生的線性曲線［29］。因此，相對于可樂定，DEX能在更寬的溫度范圍內(nèi)抑制體溫調(diào)節(jié)反應(yīng)。

5.2 清醒氣管插管及呼吸道手術(shù)操作 DEX提供良好的可合作鎮(zhèn)靜狀態(tài)且不抑制呼吸，是清醒氣管插管和困難呼吸道的理想選擇。Ramsay等［30］將DEX作為術(shù)中唯一的靜脈麻醉劑用于嚴(yán)重聲門下狹窄激光消融術(shù)、人造上段氣管更換等手術(shù)?；颊咴诓晃跚闆r下血氧飽和度均在90%以上，且血流動力學(xué)維持穩(wěn)定，為臨床上困難呼吸道的處理提供了良好的方法。Seybold等［31］報道了2例行氣管重建術(shù)的患兒術(shù)后在ICU極其煩躁，使用多種鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物均無效，術(shù)后在進(jìn)行喉鏡和支氣管鏡檢查時應(yīng)用DEX，提供了理想的操作狀態(tài):患兒呼吸道反應(yīng)小，血流動力學(xué)穩(wěn)定。手術(shù)時間30～40 min，術(shù)中患兒均維持自主呼吸，在吸氧濃度30%的情況下，血氧飽和度維持在98%～100%。

在臨床拔管管理方面，DEX提供了新的解決方案。DEX可使因躁動和循環(huán)高動力反應(yīng)停機(jī)失敗的機(jī)械通氣患者平穩(wěn)、順利停止機(jī)械通氣，并拔出氣管內(nèi)導(dǎo)管。

5.3 防治心肌缺血的作用 手術(shù)及術(shù)后應(yīng)激引起交感神經(jīng)刺激導(dǎo)致血壓上升及心跳加劇，增加心肌耗氧量和術(shù)后心肌缺血并發(fā)癥。特別是冠心病和冠狀動脈血流儲備下降的患者。歐洲圍術(shù)期心肌缺血多中心研究組首次評價了α2腎上腺素能受體激動劑的心臟保護(hù)作用。心血管手術(shù)患者術(shù)前1 h至術(shù)后48 h使用DEX，明顯減少心肌缺血性發(fā)生率(與安慰劑相比，8%vs 29%);安慰劑組去甲腎上腺素水平是DEX組的2～3倍;所有缺血性事件都與心率、收縮壓顯著增加(＞40%)和持續(xù)時間在1～5 min有關(guān)［32］。Dasta等［33］總結(jié)分析美國 250 所醫(yī)院 10 352例心血管手術(shù)患者，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用DEX的患者降低了總體住院費用，病死率下降2%。

5.4 抗心律失常作用 迄今為止，DEX對某些類型心動過速的預(yù)防作用多限于動物實驗。Hayashi等［34］證實，注入 0.5 μg/(kg·min)DEX 使氟烷麻醉犬致心律失常閾值增加3倍。最近一項研究發(fā)現(xiàn)［35］，右旋美托咪啶對控制先天性心臟病圍術(shù)期急性房性和交界性快速性心律失常很有潛力。在心臟外科監(jiān)護(hù)病房中14例出現(xiàn)快速性心律失常的先天性心臟病手術(shù)患者應(yīng)用DEX后，13例(13/14)的心率下降或轉(zhuǎn)為竇性心率，從而改善血流動力學(xué)。由于先天性心臟病圍術(shù)期快速性心律失常的處理常常無效、患者很難耐受且具有很大的不良反應(yīng)(如最常用的抗心律失常藥物之一胺碘酮，在此類病例中應(yīng)用，被報道有87%的不良反應(yīng)，包括死亡、低血壓、房室阻滯［36］)，所以，DEX在心律失常的應(yīng)用前景值得期待。

6 結(jié)語

DEX除了具備有效的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用，減少麻醉劑用量外，圍術(shù)期應(yīng)用DEX能夠降低應(yīng)激反應(yīng)、穩(wěn)定血流動力學(xué)、減少寒戰(zhàn)，從而降低圍術(shù)期心肌缺血的發(fā)生，并可能發(fā)揮抗心律失常作用。可保持喚醒能力的鎮(zhèn)靜，有利于術(shù)中及術(shù)后進(jìn)行神經(jīng)學(xué)檢查及治療。DEX在各領(lǐng)域的用途，使臨床醫(yī)師擁有了一種新的選擇。關(guān)于其未被美國食品藥物管理局批準(zhǔn)的圍術(shù)期應(yīng)用，尚需更多、更細(xì)致的研究以使其更安全有效地應(yīng)用于臨床。

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