多囊卵巢綜合征子宮內(nèi)膜容受性的影響因素

許榕倩(綜述)，劉 蕓(審校)

(1.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福州350108;2.解放軍南京軍區(qū)福州總醫(yī)院婦產(chǎn)科，福州350025)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是一種生殖功能障礙與糖代謝異常并存的內(nèi)分泌紊亂綜合征［1］。以長期不排卵或稀發(fā)排卵、卵巢多囊性增大、高雄激素血癥或高雄激素的臨床表現(xiàn)為基本特征，多伴有胰島素抵抗，糖、脂代謝異常及各種遠期并發(fā)癥。在生育年齡婦女中發(fā)病率為6%～10%，在無排卵的不孕癥患者中約占70%［2］。對有生育要求的患者，運用促排卵治療后，存在高排卵率、低妊娠率的現(xiàn)象。妊娠成功依賴優(yōu)質(zhì)的胚胎和良好的子宮內(nèi)膜容受性。研究發(fā)現(xiàn)，PCOS內(nèi)分泌及代謝的改變使子宮內(nèi)膜容受性下降［3］?，F(xiàn)將PCOS患者子宮內(nèi)膜容受性特征性標志及其相關(guān)影響因素予以綜述。

1 子宮內(nèi)膜的形態(tài)學(xué)標志

1.1 胞飲突 胞飲突是在掃描電鏡下所見宮腔被覆上皮細胞膜頂端出現(xiàn)的大而平滑的膜突起。它出現(xiàn)在正常排卵后的第6至第9天，持續(xù)不到48 h。與月經(jīng)周期的著床窗期相符，與胚胎植入息息相關(guān)。完全發(fā)育的胞飲突是子宮內(nèi)膜容受性建立和著床期開放的重要形態(tài)學(xué)標志。已證實胚泡均在已出現(xiàn)胞飲突的區(qū)域著床，并黏附在有胞飲突細胞的頂端。有實驗表明，PCOS患者種植窗期子宮內(nèi)膜胞飲突的發(fā)育和豐富率較正常組低［4］。

子宮內(nèi)膜胞飲突的表達受雌、孕激素的共同調(diào)節(jié)。胞飲突的形成是依賴孕激素，又受雌激素的影響。雌激素能促使種植窗的開放，但過高雌激素會促使種植窗關(guān)閉［5］。血清孕激素水平的增加，導(dǎo)致孕激素受體(progesterone receptor，PR)β 下調(diào)，這與胞飲突數(shù)目的增加有關(guān)［6］。有研究表明，植入窗期PCOS組患者血清E2/P明顯高于正常對照組［4］，但 E2/P 比值變化幅度大。故推測合理的E2/P比值是決定胞飲突發(fā)育良好的重要因素。PCOS患者持續(xù)性無排卵、高胰島素血癥和高雄激素血癥導(dǎo)致體內(nèi)E2水平偏高而孕激素普遍偏低，最終導(dǎo)致PCOS患者E2/P失調(diào)，進而影響子宮內(nèi)膜胞飲突的表達。

1.2 子宮血流灌注、內(nèi)膜厚度和類型 生殖器官的功能狀態(tài)與血流灌注密切相關(guān)，黃體中期血液灌注良好是胚胎植入的關(guān)鍵。Chekir等［7］報道，未經(jīng)藥物治療的PCOS患者在卵泡期和黃體期子宮動脈的搏動指數(shù)與阻力指數(shù)升高，子宮血流減少，閉經(jīng)者較月經(jīng)稀發(fā)者更明顯。而Ng等［8］通過比較自然周期與刺激周期中子宮動脈和內(nèi)膜各種血流參數(shù)發(fā)現(xiàn)，子宮動脈血流參數(shù)并不能很好地評價內(nèi)膜血供。所以有學(xué)者提出測量內(nèi)膜和內(nèi)膜下血流能真正反映內(nèi)膜血流灌注，可作為評估子宮內(nèi)膜容受性的指標。但有關(guān)內(nèi)膜下血流與內(nèi)膜容受性的關(guān)系目前爭論較大。

子宮內(nèi)膜厚度和類型在月經(jīng)周期中呈規(guī)律性改變，反映內(nèi)膜的功能狀態(tài)，是預(yù)測內(nèi)膜容受性的簡便指標。Dechaud等［9］發(fā)現(xiàn)，預(yù)測內(nèi)膜容受性最有效的聯(lián)合指標是內(nèi)膜類型，內(nèi)膜厚度和舒張期末血流。多數(shù)學(xué)者認為，黃體期子宮內(nèi)膜厚度＜7 mm時妊娠率很低甚至胚胎不著床，＞14 mm時種植率和妊娠率高。Chekir等［7］報道，自發(fā)排卵的PCOS患者黃體期內(nèi)膜厚度顯著小于正常對照組。并認為子宮灌流和內(nèi)膜厚度可能受到高雄激素血癥、胰島素抵抗、肥胖和血脂障礙等心血管病危險因子的共同影響。

2 子宮內(nèi)膜的分子生物學(xué)標志

2.1 性激素及其受體 子宮內(nèi)膜的性激素受體包括雌激素受體(estrogen receptor，ER)、PR及雄激素受體(androgen receptor，AR)，不同時期的性激素受體水平受性激素的調(diào)節(jié)，在種植窗期子宮內(nèi)膜上皮ER和PR下調(diào)是子宮內(nèi)膜容受性的必要條件，AR也在種植窗期下調(diào)。研究證實［10］，PCOS患者子宮內(nèi)膜ER mRNA與蛋白的表達較正常對照組表達增高，與對雌激素的敏感性增高有關(guān)。Quesada等［11］研究未經(jīng)治療的PCOS患者分泌中期子宮內(nèi)膜，發(fā)現(xiàn)AR mRNA過度表達，ERα在基因和蛋白水平都過度表達，而ERβ沒有改變，PR表達也高于對照組，認為這些異常表達是PCOS患者子宮內(nèi)膜容受性下降的影響因素之一。且AR可放大雄激素對子宮內(nèi)膜的作用，導(dǎo)致PCOS患者子宮內(nèi)膜容受性下降造成不孕和高流產(chǎn)率［12］。孕激素下調(diào)子宮內(nèi)膜 AR、ER及 PR的表達，雄激素和雌激素上調(diào)子宮內(nèi)膜AR的表達。故PCOS患者性激素受體表達的增加與其體內(nèi)的高雄激素、高雌激素及低孕酮水平有關(guān)，最終導(dǎo)致內(nèi)膜容受性降低。

2.2 整合素 整合素是一類普遍存在于細胞表面的跨膜糖蛋白，由α和β兩個亞單位以非共價鍵形式連接成的異二聚體分子。介導(dǎo)細胞與細胞、細胞和細胞外基質(zhì)間的相互作用，參與胚胎發(fā)育、免疫應(yīng)答、創(chuàng)傷修復(fù)、惡性腫瘤轉(zhuǎn)移等生理和病理過程。整合素αvβ3于月經(jīng)周期第19至第20天開始在子宮內(nèi)膜上皮細胞表達，與著床窗期開放時間一致。目前，整合素αvβ3已成為公認的衡量子宮內(nèi)膜容受性的一項指標［13］。許多研究［11，14，15］認為，PCOS 患者著床窗子宮內(nèi)膜整合素αvβ3表達下降是低生育力和高流產(chǎn)率的重要原因。整合素的表達主要受卵巢甾體激素的調(diào)控，局部的細胞因子、生長因子、胚泡等亦發(fā)揮一定作用。Apparao等［15］認為，PCOS患者子宮內(nèi)膜整合素αvβ3表達減少與顯著增加的子宮內(nèi)膜AR有關(guān)。Quesada等［11］認為，除了 AR外，PCOS患者的子宮內(nèi)膜PR和ER表達增加，也可引起αvβ3表達減少，從而影響子宮內(nèi)膜容受性。PCOS患者子宮內(nèi)膜AR、PR和ER表達增加與患者體內(nèi)高雄激素、高雌激素及低孕酮水平有關(guān)，這些因素間接導(dǎo)致著床窗期整合素αvβ3表達的降低。

2.3 骨橋蛋白 骨橋蛋白是細胞外基質(zhì)中的一種分泌型糖基化磷蛋白，含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列。整合素αvβ3通過識別骨橋蛋白的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列，二者結(jié)合介導(dǎo)胚胎與子宮內(nèi)膜的黏附，參與胚胎的著床過程。何榮環(huán)等［16］研究表明，骨橋蛋白在不明原因不孕患者植入窗期子宮內(nèi)膜中的表達減弱，且與整合素αvβ3的比例失調(diào)，在PCOS患者植入窗期子宮內(nèi)膜中骨橋蛋白的表達明顯低于正常對照組［4］。Apparao 等［15］實驗表明，雌激素單獨作用可抑制骨橋蛋白在子宮內(nèi)膜中的表達，而雌孕激素聯(lián)合使用卻可明顯增強其表達，骨橋蛋白依賴孕激素，通過PR-β起作用。而PCOS患者的子宮內(nèi)膜分泌不良，孕激素水平普遍低下，這可能是導(dǎo)致骨橋蛋白在PCOS患者子宮內(nèi)膜中表達下降的原因之一。

2.4 瘦素 瘦素是由肥胖基因編碼的蛋白激素，由脂肪組織分泌。瘦素受體是一組較大的跨膜糖蛋白，瘦素長受體具有信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能。瘦素及瘦素長受體與胚胎著床密切相關(guān)。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)［17］，瘦素長受體蛋白和mRNA在PCOS患者子宮內(nèi)膜著床期的表達較正常對照組減弱，且這些患者的子宮內(nèi)膜大都發(fā)育不良。LaZovic等［18］研究發(fā)現(xiàn)，PCOS伴肥胖者較PCOS非肥胖者及正常婦女血清瘦素水平明顯偏高，而子宮內(nèi)膜是循環(huán)中瘦素作用的靶器官，提示高瘦素水平可以下調(diào)子宮內(nèi)膜瘦素受體及瘦素長受體的表達。瘦素能抑制顆粒細胞中芳香化酶表達，阻止雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，從而使血清雄激素水平升高。胰島素可增加瘦素mRNA及血漿瘦素的濃度。瘦素對胰島素具有雙重調(diào)節(jié)作用，一方面瘦素通過下丘腦、垂體促進胰島素和胰島素樣生長因子1的產(chǎn)生和釋放，另一方面瘦素在外周組織拮抗胰島素的作用參與胰島素抵抗的進一步發(fā)展。因此，在PCOS中高雄激素血癥、高胰島素血癥、高瘦素血癥三者常相互伴存，相互作用，形成惡性循環(huán)。

2.5 白血病抑制因子 白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor，LIF)是一種分泌型糖蛋白，屬于白細胞介素6家族的一員。LIF是一種多生物活性的細胞因子，在卵泡的發(fā)育、胚胎發(fā)育、植入、維持妊娠方面均有重要作用。LIF及其受體與胞飲突的表達及消退與子宮內(nèi)膜植入窗期的時間一致，提示LIF與胞飲突一樣和胚胎著床密切相關(guān)［19］。眾多學(xué)者認為LIF可作為子宮內(nèi)膜容受性的標志之一。李蓉等［14］研究顯示，在PCOS患者促排卵治療后的著床期子宮內(nèi)膜中LIF表達較正常對照組減弱，分布亦不均勻。

LIF的分泌受眾多因素的調(diào)節(jié)，如甾體激素以及與著床相關(guān)的一些細胞因子。有研究發(fā)現(xiàn)［20］，雌激素誘導(dǎo)金倉鼠子宮內(nèi)膜中LIF的表達增加，而孕酮誘導(dǎo)LIF受體的產(chǎn)生。一些細胞因子，如白細胞介素1和白細胞介素2、表皮生長因子、血小板衍生因子等均可影響LIF分泌。PCOS患者由于長期無排卵，雌、孕激素分泌不協(xié)調(diào)，使著床期子宮內(nèi)膜的細胞因子表達減弱，導(dǎo)致LIF及其受體減少，降低子宮內(nèi)膜容受性。

2.6 其他相關(guān)因子 其他因子，如降鈣素、基質(zhì)金屬蛋白酶、表皮生長因子、集落刺激因子1、胰島素樣生長因子系統(tǒng)等在PCOS患者子宮內(nèi)膜的表達亦發(fā)生變化。PCOS患者胰島素樣生長因子1水平升高，基質(zhì)金屬蛋白酶2和基質(zhì)金屬蛋白酶9、降鈣素、表皮生長因子、集落刺激因子1表達明顯低于正常者，影響子宮內(nèi)膜容受性，但具體的作用機制仍有待進一步探討。

3 子宮內(nèi)膜的基因?qū)W標志

HOXA-10基因是一類控制哺乳動物胚胎發(fā)育和體節(jié)形成及分化的同源框基因，也是胚胎發(fā)育階段苗勒管正常分化所必需的轉(zhuǎn)錄因子。HOXA-10可通過多途徑調(diào)節(jié)子宮內(nèi)膜容受性［21］，已被證實對子宮容受性及著床是必需的。Cermik等［22］研究自發(fā)排卵PCOS患者，發(fā)現(xiàn)其分泌中期內(nèi)膜HOXA-10 mRNA較正常對照組下降，認為HOXA-10表達異常是PCOS患者子宮內(nèi)膜容受性下降的原因之一。甾體激素水平調(diào)控HOXA-10的表達，雌孕激素上調(diào)HOXA-10的表達，睪酮則阻斷 HOXA-10 的表達［22，23］。故有學(xué)者認為，PCOS患者體內(nèi)過高雄激素導(dǎo)致HOXA-10的下調(diào)［19］，影響 PCOS患者生育能力。

4 結(jié)語

妊娠的成功依賴優(yōu)質(zhì)的胚胎和良好的子宮內(nèi)膜容受性。PCOS患者內(nèi)分泌及代謝的改變長期缺乏孕激素、雌激素水平偏高、高雄激素血癥和高胰島素血癥降低了子宮內(nèi)膜容受性，導(dǎo)致低妊娠率或高流產(chǎn)率。對有生育要求的患者，有必要通過物理減肥及藥物改善患者的內(nèi)分泌及代謝的異常，以期干預(yù)子宮內(nèi)膜的相關(guān)表達因子，改善子宮內(nèi)膜容受性，從而使PCOS患者獲得較高的臨床妊娠率。

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