特發(fā)性肺纖維化治療進(jìn)展

黃艷麗(綜述)，田陸云(審校)

(昆明醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院干療科，昆明650031)

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是彌漫性肺部炎性疾病，病變主要累及肺間質(zhì)，其病理特征是肺泡上皮損傷、成纖維細(xì)胞灶的形成以及細(xì)胞外基質(zhì)的過度沉積，最終導(dǎo)致了肺組織異常重塑。臨床主要表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難，最終發(fā)展為低氧血癥和呼吸衰竭而死亡。雖然關(guān)于IPF的確切發(fā)病機(jī)制不是很清楚，但近年來，隨著對本病發(fā)病機(jī)制和病理生理變化的深入研究和分子生物學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，治療上有了新的進(jìn)展。

1 糖皮質(zhì)激素

40多年來一直將糖皮質(zhì)激素作為治療IPF的主要手段，但對慢性期的肺纖維化有效率較低，遠(yuǎn)期療效欠佳，越來越多的回顧性研究證實(shí)，僅有10%～30%的患者病情改善或穩(wěn)定［1］。因此，有學(xué)者并不推薦單用糖皮質(zhì)激素治療IPF患者［2］。以糖皮質(zhì)激素加硫唑嘌呤或環(huán)磷酰胺的抗炎治療為代表的方案，是美國胸科協(xié)會/歐洲呼吸協(xié)會推薦對IPF患者的治療方案，霧化吸入布地奈德混懸液治療特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化，可完全替代全身使用糖皮質(zhì)激素，且對全身的不良反應(yīng)很輕。但是，糖皮質(zhì)激素治療IPF的劑量、療程等多方面缺乏前瞻性及隨機(jī)對照試驗(yàn)證據(jù)。

2 抗纖維化治療

IPF最終都表現(xiàn)為結(jié)締組織或細(xì)胞外基質(zhì)(extra-cellular matrix，ECM)的病理性增多，其基本病理過程如圖1所示［3-5］，抗纖維化藥物作用于纖維化發(fā)生的不同環(huán)節(jié)而發(fā)揮抗纖維化作用。

2.1 秋水仙堿 秋水仙堿通過抑制成纖維細(xì)胞的膠原合成和分泌，使膠原纖維形成受阻，同時它刺激成纖維細(xì)胞合成特異性膠原酶，提高體內(nèi)膠原酶的活性，以溶解膠原和促進(jìn)膠原的降解［6］。動物試驗(yàn)證明，秋水仙堿對大鼠肺纖維化有一定的療效［7］。目前推薦明顯劑量為0.6 mg/d，患者耐受較好，可單用或與激素合用。

2.2 細(xì)胞因子及細(xì)胞因子拮抗劑 IPF是一種上皮細(xì)胞/成纖維細(xì)胞的功能失調(diào)，肺泡上皮細(xì)胞的損傷與激活是肺纖維化中肺損傷的基本因素。近年來發(fā)現(xiàn)，IPF形成主要原因?yàn)閾p傷肺組織的異常修復(fù)，并發(fā)現(xiàn)多種細(xì)胞因子參與IPF。①少數(shù)細(xì)胞因子，如干擾素(interferon，IFN)γ、地諾前列酮等有抑制肺纖維化形成的作用;②腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)α、轉(zhuǎn)化生長因子(transforming growth factor，TGF)β、白細(xì)胞介素(leukocyte interleukin，IL)1、內(nèi)皮素(endothelin，ET)1、白細(xì)胞三烯等細(xì)胞因子參與促進(jìn)肺纖維化的形成，這些細(xì)胞因子激活成纖維細(xì)胞，使其發(fā)生增殖并大量生成ECM，由此造成ECM的病理性沉積。因此，增強(qiáng)抑制肺纖維化的細(xì)胞因子和抑制促肺纖維化的細(xì)胞因子是一種治療IPF的有效方法。

2.2.1 TNF-α 拮抗劑 TNF-α 是纖維化的重要調(diào)節(jié)因子，它激活巨噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞，產(chǎn)生各種炎性細(xì)胞趨化物，促使細(xì)胞增殖及合成ECM而導(dǎo)致纖維化。在對小鼠肺纖維化模型研究中，TNF-α拮抗劑幾乎完全阻斷羥脯氨酸的增加，防止光鏡下所見的彌浸性肺泡損傷，能有效減輕博萊霉素誘發(fā)的肺纖維化，是有效的潛在藥物。

2.2.2 TGF-β 拮抗劑 TGF-β 是一類具有雙向調(diào)節(jié)功能的生長因子，能促進(jìn)細(xì)胞肥大使ECM水平增高，促進(jìn)損傷修復(fù)、免疫調(diào)節(jié)等。在動物研究中有人證實(shí)TGF-β拮抗體和TGF-β可溶性受體能夠部分抑制博萊霉素模型纖維化［8］。甲苯吡啶酮可抑制TGF-β刺激的膠原合成，減少ECM的生成，阻斷成年人肺促纖維化細(xì)胞因子的促有絲分裂效應(yīng)。

2.2.3 ET-1拮抗劑 ET-1在纖維化過程中可能也發(fā)揮一定的作用，它也具有類似致纖維化細(xì)胞因子的作用。ET可成倍提高對平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的促有絲分裂作用，導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞，成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞DNA合成，并促進(jìn)成纖維細(xì)胞合成Ⅰ型和Ⅲ型膠原分布。ET除了促進(jìn)膠原合成外還抑制其降解［9］。ET-1受體拮抗劑可減輕博萊霉素誘發(fā)的肺纖維化。

2.2.4 白三烯受體抑制劑 白三烯促進(jìn)白細(xì)胞聚集，刺激白細(xì)胞產(chǎn)生超氧化物引起的肺損傷，刺激纖維母細(xì)胞增生引起膠原沉積。因此，白三烯可能在IPF形成之前的炎性反應(yīng)及隨后膠原增生中起重要作用。Failla等［10］首次報(bào)道了白三烯抑制劑齊留通(zileuton)可減輕博萊霉素誘導(dǎo)的大鼠肺損傷程度，但國內(nèi)出現(xiàn)的白三烯抑制劑孟魯斯特對IPF的作用尚不明確。

2.2.5 表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑 目前研究表明，表皮生長因子家族及其受體在肺纖維化中高表達(dá)，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑能抑制表皮生長因子受體的胞內(nèi)區(qū)酪氨酸激酶活性，阻斷表皮生長因子或TGF-α信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，阻斷纖維化信號，減少成纖維細(xì)胞活化。動物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑能緩解肺纖維化改變［11］。由于其為口服藥，使用方便，藥物不良反應(yīng)小，患者耐受性好，眾多研究人員在探討表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑治療肺纖維化的可行性，能否顛覆傳統(tǒng)的抗纖維化治療上，還需要進(jìn)行大量動物實(shí)驗(yàn)及深層次的分子機(jī)制研究。

2.2.6 IFN-γ IFN是由激活的 T細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞分泌的具有高度生物學(xué)活性的細(xì)胞因子。研究發(fā)現(xiàn)，IFN-γ能明顯降低博萊霉素引起的TGF-β1及羥脯氨酸的增加程度，抑制IGF-1的表達(dá)，明顯減輕博萊霉素致肺纖維化的進(jìn)展，其較強(qiáng)的抗成纖維細(xì)胞增殖作用，使之在治療肺纖維化方面日益受到重視，甚至有學(xué)者認(rèn)為，IFN-γ可能是終止纖維化反應(yīng)的生理調(diào)節(jié)因子［12］，目前正試用于臨床研究。

2.2.7 地諾前列酮 地諾前列酮是一種前炎性介質(zhì)，肺泡的上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等均可能產(chǎn)生并釋放地諾前列酮。近年來，地諾前列酮被認(rèn)為是一種重要的免疫調(diào)節(jié)劑，它能選擇性抑制Th1及其所產(chǎn)生的細(xì)胞因子的合成，并促使Th1向Th2轉(zhuǎn)換，抑制細(xì)胞因子的釋放，抑制成纖維母細(xì)胞增生和基質(zhì)生成。增高地諾前列酮的水平對控制肺纖維化的發(fā)展有一定作用［13］。

3 抗氧化治療

當(dāng)患IPF時，吸入的或自身炎性細(xì)胞釋放的氧化物質(zhì)大量增加，使氧化/抗氧化物質(zhì)失衡，造成肺組織的氧化損傷，促進(jìn)了肺纖維化發(fā)生。利用N-乙酰半胱氨酸進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲對照臨床試驗(yàn)的報(bào)道，患者在接受糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑標(biāo)準(zhǔn)治療的同時，隨機(jī)接受1800 mg/d的N-乙酰半胱氨酸或安慰劑的治療，持續(xù)使用1年后對患者產(chǎn)生療效［14］。

4 中藥治療

近年來，中醫(yī)藥對IPF的研究也漸成熱點(diǎn)，通過對肺間質(zhì)纖維化的中醫(yī)病名、病機(jī)以及治療的闡述，為進(jìn)一步探討該病發(fā)病機(jī)制及提高臨床療效開拓了思路。王新華等［15］以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀為原則，用丹參和丹參合參麥注射液對大鼠的肺纖維化進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果顯示丹參合參麥組對大鼠纖維化、肺泡炎比單純丹參組輕，比空白組及博萊霉素模型組療效更佳，進(jìn)一步證實(shí)活血化瘀在治療肺纖維化中的價值和地位。李銀生等［16］從中藥姜黃中提取姜茵素，發(fā)現(xiàn)對肺纖維化大鼠肺組織膠原沉積少于激素組，轉(zhuǎn)化生長因子β1的DD值均明顯低于激素組，提示姜黃素可能是通過抑制TGF-β1的表達(dá)來抑制肺纖維化大鼠肺組織的膠原沉積。李江［17］用川芎嗪腔注入肺纖維化大鼠，第28天采用免疫組織代學(xué)方法檢測Lung肺組織Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原、層粘連蛋白的表達(dá)，結(jié)果顯示川芎嗪注射液能抑制肺纖維化大鼠Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原、層粘連蛋白的表達(dá)，較少ECM積聚，從而來達(dá)到抑制肺纖維化的目的。

5 肺移植

肺移植是治療終末期IPF的主要手段。對于符合IPF診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，經(jīng)藥物積極治療無效的可考慮肺移植，單肺移植治療終末期IPF年存活率為50%～60%［18］，5年生存率為49%，移植肺無纖維化復(fù)發(fā)。但慢性排拆反應(yīng)(閉塞性細(xì)支氣管炎)發(fā)生率較高，使遠(yuǎn)期存活受到影響，近年來免疫抑制劑的研究進(jìn)展為器官移植創(chuàng)造了條件，但費(fèi)用高昂和供體來源困難限制了其應(yīng)用。

6 展望

近年來，在臨床接診的患者中，IPF的患者逐年增多。由于發(fā)生纖維化的機(jī)制復(fù)雜，參與因素眾多，而目前抗纖維化藥物的研發(fā)一般只是針對其中一個或少數(shù)幾個環(huán)節(jié)進(jìn)行，抗纖維化的效果往往不甚理想，相信隨著對肺纖維化發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，以及多種抗纖維化新藥的不斷研發(fā)，肺纖維化的治療將得以攻克。

［1］羅玲，劉忠.特發(fā)性肺纖維化的治療現(xiàn)狀［J］.臨床肺科雜志，2007，12(9):967-969.

［2］Shah NR，Noble PW，Jackson RE，et al.A critical assessment of treatment options for idiopathic pulmonary fibrosis［J］.Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis，2005，22(3):167-174.

［3］Sporn MB，Harris ED，Proliferative diseases［J］.Am J Med，1981，70(6):1231-1235.

［4］Kovace EJ.Fibrogenic cytokines:the role of immune mediators in the development of scar tissue［J］.Immunol Today，1991，12(1):17-23.

［5］Gressner AM.Molecular mechanisms of liver fibrogenesis——a homage to the role of activated fat-storing cells［J］.Digestion，1995，56(5):335-46.

［6］楊長青，胡國齡，周文紅，等.秋在水仙堿對肺纖維化大鼠肝臟基質(zhì)金屬蛋白酶-1及其抑制因子-1表達(dá)的影響［J］.中華傳染病雜志，2000，18(3):178.

［7］何雅軍，舒建昌，呂霞，等.秋水仙堿預(yù)防肝纖維化作用的觀察［J］.廣東藥學(xué)院報(bào)，2006，22(2):168-169.

［8］肖霞，何振華.轉(zhuǎn)化生長因子-β和肝細(xì)胞生長因子在肺纖維化中的研究進(jìn)展［J］.中國實(shí)用醫(yī)藥，2010，5(2):239-240.

［9］Erqul A，Jupin D，Tohnson MH，et al.Elevated endothelin-1 levels are associated with decreased arterased arterial elasticity in hypertensive patients［J］.J Clin Hypertens(Green with)，2006，8(8):549-554.

［10］Failla M，Genovese T，Mazzon E，et al.Pharmacological inhibition of leukotrienes in an animal model of bleomycin-induced acute lung injury［J］.Repir Res，2006，7(1):137-137.

［11］袁偉鋒，李偉峰.肺纖維化治療新思路——EGFR-TKI［J］.臨床肺科雜志，2010，15(2):217-218.

［12］Selman M，Thannickal VJ，Pardo A，et al.Ldiopathic pulmonary fibrosis:pathogenesis and therapeutic approaches［J］.Durgs，2004，64(4):405-430.

［13］李今朝，李振華，等，特發(fā)性肺纖維化患者肺泡灌洗液及血清中前列腺素E2和白細(xì)胞介素12、13水平變化的意義［J］.中華結(jié)核和呼吸雜志，2004，27(6):378-380.

［14］陳恒屹，崔社懷.特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展［J］.中華肺部疾病雜志(電子版)，2009，2(1):60-61.

［15］王新華，夏永良，王真，等.益氣養(yǎng)陰活血化瘀對肺纖維化鼠模型的干預(yù)作用及對TGF-β1表達(dá)的影響［J］.中化中醫(yī)藥學(xué)刊，2009，27(6):1262-1264.

［16］李銀生，牛建昭，王繼峰，等.姜黃素對肺纖維化大鼠肺組織膠原沉積及轉(zhuǎn)化生長因子β1表達(dá)的影響［J］.中華中醫(yī)學(xué)藥刊，2007，25(1):55-57.

［17］李江.川芎嗪對博萊霉素致肺纖維化大鼠病理形態(tài)學(xué)干預(yù)作用［J］.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，10(2):142-145.

［18］Christopher JI，Ganesh RV，Donak lLH，et al.Outcomes and safety of surgical lung biopsy for interstitial lung disease［J］.Chest，2005，127(7):1600-1605.