吸煙對糖尿病進程的影響

陳國昌，袁繼梅(綜述)，詹志偉(審校)

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院內(nèi)科，北京100026;2.中國人民解放軍第二炮兵總醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京100088)

吸煙與糖尿病的關(guān)系一直為人們所關(guān)注。盡管吸煙早已被認為是心腦血管、呼吸系統(tǒng)疾病和癌癥的主要危險因子，但吸煙對糖尿病慢性病發(fā)癥的影響尚未完全明確［1］。不過，目前吸煙影響糖尿病進程的證據(jù)越來越多，吸煙是糖尿病的發(fā)生、發(fā)展的獨立危險因子的觀點得到普遍認可［2］。

1 吸煙與糖尿病的流行病學(xué)調(diào)查

大量的流行病學(xué)、病例對照及隊列研究結(jié)果顯示，吸煙是糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、腦卒中等的主要危險因素之一。吸煙能增加2型糖尿病患病率、升高血壓、增加腹型肥胖、致脂代謝紊亂、血管內(nèi)皮功能紊亂及高胰島素血癥［3］。吸煙是導(dǎo)致2型糖尿病的一個獨立的決定因素，無論是在正常糖耐量還是糖尿病患者均可使胰島素作用減弱［4］，引起胰島素抵抗(insulin resistance，IR)。張典豐等［5］采用多級隨機抽樣方法，抽取中國東北某市20～74歲社區(qū)常住居民2300例，應(yīng)用單因素及多因素非條件Logistic逐步回歸方法，分析糖尿病與吸煙關(guān)系及可能的糖尿病危險因素。結(jié)果顯示社區(qū)居民吸煙率較高，吸煙累積量越高，發(fā)生糖尿病危險性越大。一項來自韓國的前瞻性研究［6］入選1 236 443例患者，歷時14年，探討糖尿病發(fā)病率和病死率與吸煙的關(guān)系。結(jié)果表明，吸煙會增加縱向的糖尿病發(fā)病和死亡的危險。

2 吸煙導(dǎo)致糖尿病的機制

2.1 尼古丁損害胰島細胞 煙草中含有大量有害物質(zhì)，其中尼古丁是糖尿病發(fā)生、發(fā)展乃至惡化的罪魁禍首。很多實驗性和臨床的研究提示吸煙減少胰島素的敏感性，進而引起一系列糖脂代謝紊亂，包括高血糖、高密度膽固醇降低和脂肪代謝的混亂。

一項動物實驗顯示，尼古丁組較對照組胰島素水平升高(葡萄糖夾鉗方法)，血糖水平在30 min達到較高水平，而在120 min緩慢下降，與2型糖尿病表現(xiàn)相同［7］。臨床研究顯示，健康對照組胰島素?zé)o明顯變化，而糖尿病患者的胰島素水平升高，提示糖尿病患者對尼古丁的作用更敏感［8］。

尼古丁可以直接損害胰島β細胞，其中煙堿樣乙酰膽堿受體(nicotinic acetylcholine receptors，nAChRs)起到重要作用，尼古丁通過nAChRs影響胰島素分泌。通過反轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)，有研究［9］發(fā)現(xiàn)胰島 β 細胞存在 nAChRsα2、α3、α4、α5、α7和 β2的表達，找到了尼古丁受體的直接證據(jù)。

另外，動物實驗證實尼古丁促進胰島β細胞凋亡，使胰島功能下降。胚胎暴露在尼古丁作用下會影響到早期的胰腺和脂肪細胞，結(jié)果顯示早期的胰腺和脂肪細胞的損傷與將來代謝綜合征的形成密切相關(guān)。這種尼古丁介導(dǎo)的凋亡會導(dǎo)致血糖代謝障礙和肥胖［10-12］。

2.2 吸煙與IR 2型糖尿病是一種慢性低度炎癥狀態(tài)的學(xué)說已得到眾多研究的支持。IR和胰島β細胞功能損害是2型糖尿病發(fā)病的兩個基本環(huán)節(jié)［13］。骨骼肌是機體血糖代謝最重要的組織，是研究IR的主要靶組織。胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中任何一點的異常都可能最終阻滯骨骼肌對葡萄糖的利用，從而引起 IR。核因子 κB(nuclear factorκB，NF-κB)是調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵性因子，在機體免疫應(yīng)答、炎性反應(yīng)等多種生理、病理過程中發(fā)揮重要作用。IκB激酶β(IκB kinase，IKK-β)/NF-κB 途徑是炎性反應(yīng)的關(guān)鍵信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，IKK-β是IKK復(fù)合物中關(guān)鍵的亞單位，為促炎因子激活NF-κB所必需的亞基。研究表明，脂質(zhì)通過IKK-β的激活和細胞因子的下調(diào)導(dǎo)致肝臟低度炎癥，從而引起局部和全身的IR。

王繼旺等［14-16］把正常6周齡Wistar大鼠49只，隨機分為三組:普通飼養(yǎng)組(16只)、高脂飼養(yǎng)組(17只)、糖尿病組(16只)，每組再隨機分為吸煙組和對照組(各8只，高脂飼養(yǎng)吸煙組9只)，吸煙組進行12周熏煙實驗，應(yīng)用高胰島素-正葡萄糖鉗夾技術(shù)進行IR的評價，并進行有關(guān)生化指標及體質(zhì)量的檢測。結(jié)果吸煙明顯抑制體質(zhì)量增加，導(dǎo)致血脂紊亂及IR。吸煙與IR密切相關(guān)，吸煙不僅可能影響胰島素信號的正常轉(zhuǎn)導(dǎo)及胰島素介導(dǎo)的骨骼肌對葡萄糖的利用，還可能影響胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中其他信號分子的結(jié)構(gòu)和功能的變化，引起多個位點、多個層面的損害，導(dǎo)致IR胰島素調(diào)節(jié)下的骨骼肌對葡萄糖的利用降低而引發(fā)IR。臨床研究也表明吸煙者血漿胰島素水平顯著高于非吸煙者，且伴有葡萄糖利用能力明顯下降，游離脂肪酸顯著升高。目前有關(guān)吸煙導(dǎo)致胰島素濃度升高的機制不完全清楚。可能是由于吸煙者胰島素對抗激素分泌增加，交感神經(jīng)興奮性增高，去甲腎上腺素濃度高于非吸煙者。①兒茶酚胺類物質(zhì)是胰島素對抗激素，能影響細胞胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的合成，其中包括葡萄糖轉(zhuǎn)運子4。②吸煙可降低胰島素的清除。③長期吸煙能導(dǎo)致動脈粥樣硬化，致骨骼肌血流減少，胰島素敏感性降低，使血漿胰島素濃度升高。④長期吸煙者易引起脂肪組織的再分布，即易形成中心性肥胖。而中心性肥胖比周圍性肥胖更易存在IR。

2.3 吸煙對糖脂代謝的影響 方丹等［17］動物實驗表明，給予大鼠8周或12周被動吸煙后，總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、空腹胰島素、游離脂肪酸水平升高，高密度脂蛋白膽固醇下降。停止吸煙4周后總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、空腹胰島素、游離脂肪酸下降，體質(zhì)量明顯低于對照組。吸煙不僅抑制體質(zhì)量增加，而且明顯增加中心性肥胖的發(fā)生。Jee等［18］對 3450例男性和4250例女性進行了流行病學(xué)調(diào)查，在調(diào)整了影響因素后，結(jié)果顯示男性吸煙者腰臀比值增高，中心性肥胖的人數(shù)是非吸煙者的2.1倍，女性是男性的2.5倍。因此，吸煙不僅影響體質(zhì)量的增加，而且能增加中心性肥胖的發(fā)生。其原因可能是吸煙能增強肝酯酶活性及影響內(nèi)分泌激素的變化，引起脂代謝紊亂，導(dǎo)致脂肪組織再分布。Hofer等［19］為確定從正常血糖轉(zhuǎn)化為空腹血糖受損是否與吸煙相關(guān)聯(lián)，對紐約西部1455例吸煙人群進行調(diào)查，924例在開始時血糖正常，6年中101例出現(xiàn)空腹血糖受損。結(jié)果顯示，吸煙與空腹血糖受損密切相關(guān)。Kotani等［20］評估了吸煙對1型糖尿病患者糖化白蛋白和糖化血紅蛋白的影響。糖化白蛋白和糖化血紅蛋白的中位數(shù)水平分別為23.3%和7.4%。吸煙者糖化白蛋白/糖化血紅蛋白比例明顯高于不吸煙者。這些數(shù)據(jù)表明，吸煙可能會影響患者的糖化白蛋白/糖化血紅蛋白之間1型糖尿病的比例。

2.4 吸煙與氧化應(yīng)激 炎性反應(yīng)在IR的發(fā)生過程中非常重要，發(fā)生IR的分子機制錯綜復(fù)雜，主要認為與胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙以及炎性因子等異常表達有關(guān)。目前研究涉及的IR信號通路有胰島素受體底物(insulin receptor substrate，IRS)/磷脂酰肌醇激酶(phosphatidylinositol 3-kinase，PI3-K)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、NF-κB 抑制激酶，NF-κB 通路、C-Jun 氨基末端激酶通路。

劉紅等［21］把6周齡Wistar大鼠42只，隨機分為4組探討吸煙和戒煙對2型糖尿病大鼠IKK-β磷酸化的影響。結(jié)果提示，隨吸煙時間延長2型糖尿病大鼠IKK-β磷酸化程度增強，戒煙后IKK-β磷酸化程度減弱，提示IKK-β磷酸化水平與吸煙致2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展機制有關(guān)。有研究表明［22］，胰島素受體信號與炎性因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相互作用，通過改變胰島素介導(dǎo)的IRS的酪氨酸磷酸化。相應(yīng)的引起了IRS與下游PI3-K的結(jié)合能力，進而干擾胰島素信號級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致IR。使機體對胰島素促進葡萄糖攝取、利用發(fā)生了抵抗，內(nèi)源性胰島素的生物效應(yīng)低下。Hori等［23］研究了2型糖尿病和谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶(gultathione S transferases，GST)的關(guān)系，其中，GSTT1和GSTM1基因缺失者，糖尿病的發(fā)病率提高1.5 倍。

3 吸煙與糖尿病慢性并發(fā)癥

證據(jù)表明，吸煙增加糖尿病并發(fā)癥發(fā)病風(fēng)險。主動吸煙以及被動吸煙均能導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，低密度脂蛋白膽固醇改變，血小板功能及心血管系統(tǒng)的病理變化和血管炎癥［24］。最近研究顯示，吸煙者空腹血糖損害的風(fēng)險較高，而從未吸煙者空腹血糖受損最低［25］。在糖尿病患者中，吸煙可能加劇微血管和大血管并發(fā)癥的風(fēng)險。成人糖尿病患者的研究表明［26］，吸煙與血糖控制不佳和微量蛋白尿有關(guān)，而且與糖尿病視網(wǎng)膜病變密切相關(guān)。

3.1 吸煙與糖尿病大血管病變 糖尿病性血管病變可分兩大類:微血管和大血管病變。糖尿病性大中動脈病變與無糖尿病患者相類似，主要病理變化為動脈內(nèi)膜粥樣硬化和纖維化;動脈中層變性、纖維化和鈣化。

Nilsson等［27］研究認為，吸煙為2糖尿病患者心肌梗死和腦卒中的一個風(fēng)險因素。結(jié)果顯示，吸煙的2型糖尿病患者，心肌梗死的總病死率為最高，特別是在經(jīng)常吸煙的中年患者，而且心肌梗死的病死率高于腦卒中，致命性事件高于非致命性事件。為研究成人隱匿性自身免疫糖尿病與2型糖尿病患者亞臨床動脈粥樣硬化的差異及其影響因素。周智廣等［28］選取2002年8月至2005年70例隱匿性自身免疫糖尿病患者，檢測其頸總動脈及股動脈內(nèi)中膜厚度，與匹配的2型糖尿病患者進行比較，采用多元線性回歸分析顯示，年齡、IR指數(shù)、吸煙及低密度脂蛋白膽固醇是頸總動脈內(nèi)中膜厚度增加的主要影響因素;年齡、IR指數(shù)、性別及低密度脂蛋白膽固醇是股動脈內(nèi)中膜厚度增加的主要影響因素。低密度脂蛋白膽固醇、吸煙、性別、年齡及IR指數(shù)可能是隱匿性自身免疫糖尿病患者動脈內(nèi)中膜厚度增加的主要影響因素。

3.2 吸煙與糖尿病微血管病變 微血管病變?yōu)樘悄虿√卣餍缘牟l(fā)癥，部分2型糖尿病患者在糖尿病癥狀出現(xiàn)前已有微血管病變存在。病變的特征是微血管基底膜增厚。病變范圍非常廣泛，尤以腎小球、眼底、神經(jīng)、心肌、肌肉等的微血管為主，引起腎臟病變、眼底病變、神經(jīng)病變及心肌等病變。通常所稱的糖尿病微血管病變特指糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變和糖尿病神經(jīng)病變。糖尿病腎病是糖尿病患者的主要死亡原因之一［29］。多種環(huán)境因素都參與了糖尿病腎病的發(fā)生。吸煙是其中最重要的，但是，關(guān)于吸煙對糖尿病腎病腎功能衰退的影響缺乏足夠的數(shù)據(jù)?？上驳氖牵暝诖朔矫嬉延腥俗隽艘恍┭芯?。

臨床表明［30］，尼古丁促進系膜細胞增殖和纖維連接蛋白的生產(chǎn)。暴露于環(huán)境煙草煙霧，通過增加促纖維化細胞因子，如轉(zhuǎn)化生長因子β和細胞外基質(zhì)蛋白纖維連接蛋白和Ⅳ型膠原的表達，促進糖尿病腎病的進展。實驗研究表明，糖尿病鼠環(huán)境煙草煙霧導(dǎo)致類似的人類吸煙者的血清可鐵寧水平升高。暴露于環(huán)境煙草煙霧8周誘導(dǎo)顯著的腎臟系膜擴張(增幅約50%)，伴隨著轉(zhuǎn)化生長因子β和纖維連接蛋白表達(約20%)的同時增加。然而，環(huán)境煙草煙霧對尿白蛋白排泄的變化影響不大。Cignarelli等［31］對比觀察了158例當前吸煙和非吸煙的2型糖尿病，當前吸煙者腎小球濾過率減低至60 mL/min，調(diào)整其他影響因素后仍明顯低于非吸煙者。并顯示吸煙與代謝綜合征及氧化損傷相關(guān)。有研究進一步顯示，吸煙與男性2型糖尿病患者蛋白尿呈劑量-反應(yīng)關(guān)系［32］。

3.3 吸煙與糖尿病周圍血管病變 糖尿病周圍血管病變屬于大血管病變，病理改變主要是受累血管出現(xiàn)動脈粥樣硬化，并可通過血管造影、磁共振等技術(shù)檢測其病變的嚴重程度。糖尿病周圍血管病變中以周圍動脈硬化性閉塞癥(peripheral arterialobstmctive disease，PAD)最為重要。管珩等［33］在我國 7 個大中城市15家三級甲等醫(yī)院整群抽樣調(diào)查了解我國PAD現(xiàn)患率及其相關(guān)影響因素。結(jié)果顯示，調(diào)查的1397例中，PAD的現(xiàn)患率為19.47%，其中男性占18.3%(122/664)，女性占 20.4%(150/733)。70 歲以上PAD患病率上升到31.9%。PAD與年齡、吸煙、收縮壓、糖尿病病程及糖化血紅蛋白均呈顯著正相關(guān)。曲靜等［34］探討2型糖尿病早期動脈粥樣硬化發(fā)生的影響因素，結(jié)果顯示，2型糖尿病患者合并早期大血管病變主要與腹型肥胖、吸煙、血壓、血清尿酸、C反應(yīng)蛋白及遺傳因素有關(guān)。

周圍動脈疾病使全因病死率風(fēng)險增加。應(yīng)停止吸煙，給予生活方式干預(yù)，處理高血壓、糖尿病和血脂異常。他汀類藥物降低間歇性跛行，增加運動距離。對于抗血小板藥物(如阿司匹林或氯吡格雷)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、他汀類藥物，應(yīng)考慮應(yīng)用于周邊動脈疾病的所有患者。如冠狀動脈疾病的存在，可應(yīng)用β受體阻斷劑應(yīng)。運動康復(fù)方案和西洛他唑改善運動，減緩發(fā)病時間。下肢血管成形術(shù)和支架置入術(shù)適應(yīng)證也是一種選擇，肢體缺血的威脅表現(xiàn)為靜息痛、潰瘍、感染及血管性陽痿［35］。

3.4 吸煙與代謝綜合征 張麗君等［36］觀察并分析其發(fā)展為糖尿病的危險與代謝綜合征和吸煙之間的關(guān)系，并通過Logistic回歸模型計算相乘交互作用指標和相加交互作用指標，用于評價代謝綜合征和吸煙之間的交互作用。結(jié)果顯示，代謝綜合征和吸煙均為糖尿病的危險因素，當代謝綜合征和吸煙同時存在時發(fā)生，糖尿病的危險性明顯增加，兩者之間存在明顯的相加交互作用。來自德國的SHIP(Study of Health in Pomerania)，GNHIES 98(1998 German National Health Interview and Examination Survey)研究［37］表明，吸煙促進糖尿病和糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生。糖尿病組比非糖尿病組吸煙率低，對男性患者，糖尿病組既往吸煙率較高，如果兩者綜合來看，糖尿病組吸煙率明顯高于非糖尿病組，對于女性患者來說，只有GNHIES 98顯示了與男性相同的結(jié)果。結(jié)果顯示，糖尿病患者并沒有完全聽從醫(yī)師的建議而改變生活方式，比如戒煙。

4 關(guān)于戒煙

在戒煙中，也存在一些問題，如體質(zhì)量增加、短期內(nèi)(＜5年)糖尿病癥狀加重，目前尚缺乏足夠的證據(jù)表明，戒煙藥物的治療是有效或安全的，尤其是對1型糖尿病而言更是如此，糖尿病患者戒煙的課題需要進一步研究［38］。盡管許多人僅僅把吸煙看作一種惡習(xí)，但吸煙者都清楚很多疾病與吸煙有關(guān)。在美國，吸煙者嘗試按醫(yī)師的建議戒煙或使用尼古丁替代物等治療，不容樂觀的是只有17%的吸煙者使用戒煙藥物治療［39］。戒煙短時期內(nèi)可能會因體質(zhì)量改變而增加患糖尿病的危險，但長期戒煙帶來的益處超過了短期體質(zhì)量改變的危害，長期戒煙可以降低糖尿病的發(fā)生率。

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