雌激素受體與高血壓和心血管疾病研究進展

吳海英(綜述)，蘆殿香(審校)

(青海省海西州人民醫(yī)院內(nèi)科，青海德令哈817000)

大量的流行病觀察和實驗室研究顯示，雌激素通過調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能和控制血壓的通路顯示出心血管的保護作用，但其機制仍未完全闡明［1］。此外，最近臨床試驗對雌激素替代療法在保護心血管系統(tǒng)疾病的價值提出質(zhì)疑［2］，此結(jié)果可部分由雌激素藥理作用的復(fù)雜性來解釋。細胞對雌激素反應(yīng)依賴于雌激素受體(estrogen receptor，ER)配體、組織特異性ER亞型(ERα和ERβ)表達水平的不同以及ER輔調(diào)節(jié)因子。此外，心血管對雌激素在不同病理條件下反應(yīng)不同［3］?，F(xiàn)對ER信號通路的復(fù)雜性以及對細胞和組織特異性雌激素作用進行綜述。

1 雌激素對血管系統(tǒng)功能的調(diào)節(jié)

和男性相比，年輕女性受雌激素保護因而可以防止高血壓的發(fā)展及心血管系統(tǒng)不良后果的產(chǎn)生。臨床流行病學(xué)研究顯示，女性在絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期的高血壓患病率顯著低于同齡男性，但是絕經(jīng)女性高血壓患病率逐漸趨于或高于男性［4］。盡管雌激素對控制血壓的機制目前尚未完全闡明，雌激素對心血管系統(tǒng)發(fā)揮作用主要依賴ER介導(dǎo)發(fā)揮基因組效應(yīng)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，雌激素膜受體對發(fā)生快速效應(yīng)也發(fā)揮作用［5］。雌激素主要通過直接作用、影響血管內(nèi)皮功能、雌激素代謝物作用、影響腎素血管緊張素系統(tǒng)、拮抗氧化應(yīng)激作用以及抑制血管重塑等實現(xiàn)降壓作用［6，7］。這些結(jié)果支持雌激素替代療法預(yù)防心血管疾病，但是雌激素對心血管的保護作用仍有爭議。薈萃分析顯示，絕經(jīng)后雌激素替代療法的靜脈血栓和原發(fā)性肺栓塞風(fēng)險增加2倍［8］。不同結(jié)果的主要原因在于實驗中個體差異。但是，近期臨床試驗則主要在平均絕經(jīng)后10年的婦女中進行，隨著年齡的增長會削弱雌激素的作用?？紤]到ER在體內(nèi)分布的廣泛性和激活通路的復(fù)雜性，雌激素替代療法具有正面或負面的作用也不足為奇。

ER為核激素受體超家族成員，如同其他核受體，ER為對特異性DNA序列有高度親和力的轉(zhuǎn)錄因子，從而激活基因表達。ER介導(dǎo)雌激素的多向效應(yīng)，在各種發(fā)育和生理過程中有著廣泛的作用。到目前為止，已鑒定出ERα和ERβ，兩者在結(jié)構(gòu)上相似。ER不同亞型的DNA結(jié)合區(qū)高度相似(95%的DNA結(jié)合區(qū)同源)，表明受體與DNA結(jié)合行為相似。但是，雌二醇在體外通過結(jié)合ERα的特異性應(yīng)答單元而刺激轉(zhuǎn)錄，但是結(jié)合ERβ的特異性應(yīng)答單元而抑制轉(zhuǎn)錄［9］。配體結(jié)合單元同源性很低(大約55%)，表明配體和不同亞型的受體結(jié)合顯著不同。實際上，研究顯示他莫西芬結(jié)合ERα表現(xiàn)激動劑/拮抗劑作用，而與ERβ結(jié)合表現(xiàn)純激動劑作用。ERα和ERβ作用的不同也受轉(zhuǎn)錄激活功能的影響。通常認為兩種亞型ER的此調(diào)節(jié)單元不同，ERβ中AF-1顯著修飾或缺乏。同時表現(xiàn)激動劑或拮抗劑的配體在ERα表達的細胞內(nèi)可能通過AF-1產(chǎn)生激動劑信息，而在ERβ表達的細胞內(nèi)缺乏AF-1。兩種亞型受體的介導(dǎo)(協(xié)同或拮抗)或重疊生物效應(yīng)是否相同尚不明確，但是不同組織ER亞型的不同表達和不同藥理作用解釋了ER配體在特異性組織表現(xiàn)為激動劑，而在其他某些組織表現(xiàn)為拮抗劑。

2 血管系統(tǒng)中ER的作用

ER的兩個亞型廣泛分布于包括人類的不同物種的心血管系統(tǒng)，包括內(nèi)皮、內(nèi)膜和外膜，但是ERα的mRNA表達遠高于ERβ。對于ERα和ERβ蛋白的表達及其對心血管功能的特異性作用知之甚少。研究結(jié)果顯示，雌激素對不同血管床調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì)的作用不同［10］。ER剔除小鼠已經(jīng)提供了心血管生理和病理中ER受體組織特異性的線索。與野生型小鼠相比，雌激素剔除小鼠內(nèi)皮釋放的一氧化氮基礎(chǔ)水平顯著降低。但是血管保護作用并非由一種亞型受體介導(dǎo)，因為ERα和ERβ剔除小鼠都保持了雌激素保護頸動脈損傷和內(nèi)膜增殖的功能。這些血管保護作用被ERα和ERβ拮抗劑消弱，因此該作用完全由ER介導(dǎo)［11］。不是所有的雌激素作用通過經(jīng)典轉(zhuǎn)錄控制機制發(fā)揮作用。雌激素在不同血管床可產(chǎn)生快速血管松弛作用，表明其通過非基因通路起作用。共聚焦顯微鏡和流式細胞儀顯示ER在細胞表面有分布，可快速激活信號通路而未改變基因表達［12］。盡管對于ER在心血管系統(tǒng)的細胞特異性功能已有大量研究，但對ER的表達和心血管功能失調(diào)的作用方式卻鮮有研究。最近一項研究顯示，自發(fā)性高血壓大鼠的年齡和雌激素介導(dǎo)的血管松弛作用機制相關(guān)［13］。這些動物雌激素應(yīng)答缺乏與血漿雌激素水平或ER表達的年齡相關(guān)性改變無關(guān)，而與血管系統(tǒng)ER有效性的年齡相關(guān)性改變有關(guān)。和正常血管相比，冠狀動脈粥樣硬化患者ERα的基因甲基化增加，女性右心房以及動脈和靜脈中ERα的基因甲基化也隨著年齡的增長而增加。

3 ER功能的輔調(diào)節(jié)因子

配體與DNA結(jié)合單元結(jié)合為產(chǎn)生雌激素級聯(lián)反應(yīng)的第一步。輔調(diào)節(jié)因子為包括共活化劑、輔抑制劑的一族蛋白，招募至DNA啟動子部位，因此，調(diào)節(jié)ER介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄獲得。共活化劑通過和ER相互作用加強轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子和其他核蛋白的表達。相反，輔抑制劑通過不同機制表現(xiàn)出負向調(diào)節(jié)的作用。到目前為止，已通過生物化學(xué)鑒定超過50個輔調(diào)節(jié)因子，但是關(guān)于其分布以及對心血管的調(diào)節(jié)作用了解甚少［14］。最近，在心血管系統(tǒng)細胞內(nèi)鑒定出一個新的輔調(diào)節(jié)因子。此調(diào)節(jié)辨識因子1在主動脈、心臟大量表達，同時與ERα的N端和C端有很高的親和力，以配體依賴性地產(chǎn)生ER介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活。白色念珠菌新基因不是心血管或ERα特異性副調(diào)節(jié)因子，但是其在心血管組織大量分布以及在ERα的抑制作用表明其可以作為心血管系統(tǒng)雌激素組織特異性作用的重要靶點來進行研究［15］。

4 選擇性ER調(diào)節(jié)劑

盡管雌激素的發(fā)現(xiàn)已有數(shù)十年的時間，但直到今天才對ER活性的復(fù)雜調(diào)節(jié)作用以及ER如何影響生理系統(tǒng)有部分了解。雌激素的藥理學(xué)多樣并且依賴于配體-受體相互作用。配體結(jié)合ER的晶體結(jié)構(gòu)顯示受體構(gòu)象狀態(tài)的光譜范圍廣，這點不同于副調(diào)節(jié)因子，為靶基因啟動子所特有的特征。因藥理作用的復(fù)雜性，ER配體在不同組織或細胞中可表現(xiàn)不同程度的完成激動劑、部分激動劑或拮抗劑的活性。他莫西芬為合成抗雌激素可抑制雌激素依賴性乳腺腺癌。研究他莫西芬組織特異性活性的試驗發(fā)現(xiàn)他莫西芬在乳腺為潛在的抗雌激素，在骨骼和子宮表現(xiàn)為ER激動劑活性［16］。

選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective estrogen receptor modulators，SERM)反映出這種激動劑/拮抗劑雙重作用，他莫西芬為首個批準治療子宮切除婦女的骨質(zhì)疏松癥的選擇性ER調(diào)節(jié)劑。雷洛昔芬為第二代SERM，特別是保留了對骨骼的ER激動劑作用以及對乳腺的ER拮抗劑作用［17］。雷洛昔芬自從在臨床用于治療骨質(zhì)疏松癥后顯示出比他莫西芬巨大的優(yōu)勢。雷洛昔芬在子宮為潛在的拮抗劑，同樣服用雷洛昔芬的女性其子宮內(nèi)膜癌發(fā)生率顯著低于服用他莫西芬的女性。SERM和兩種不同亞型的ER結(jié)合力相似，不同組織作用的特異性實際上是由SERM引起組織特異性或受體亞型特異性的構(gòu)象改變所產(chǎn)生的。不同的ER構(gòu)象以及輔調(diào)節(jié)因子活性的不同調(diào)節(jié)作用是SERM誘導(dǎo)細胞特異性或組織特異性作用的一種解釋。X線晶體學(xué)顯示，不同的SERM和雌激素以不同方式影響ER構(gòu)象［17］。盡管已有研究明確顯示SERM與ER相互作用時構(gòu)象改變不同，但是這些構(gòu)象改變在輔調(diào)節(jié)因子的補充以及基因激活的確切作用尚不清楚。

5 SERM對血管功能的作用

目前，對于SERM的組織選擇性研究引起研究者注意。盡管沒有臨床研究專門對SERM調(diào)節(jié)血壓方面進行研究，但是幾項臨床試驗和實驗性研究探索了他莫西芬和雷洛昔芬對心血管系統(tǒng)的保護作用［18］。研究最為全面的為他莫西芬，盡管數(shù)據(jù)有爭議，但結(jié)果顯示他莫西芬可改善動物模型和絕經(jīng)后婦女的心血管功能。幾項研究表明，他莫西芬作用和雌激素類似，可以改善內(nèi)皮功能和血脂的特征并且抑制動脈粥樣硬化的進展［19］。但也有研究發(fā)現(xiàn)，他莫西芬不僅對心血管系統(tǒng)沒有保護作用，而且與雌二醇比較還顯示出拮抗劑的作用，如他莫西芬對雌激素增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶表達能力和加強內(nèi)皮依賴性舒張血管作用具有拮抗作用［20］。

與雌激素相似，雷洛昔芬通過基因或非基因通路刺激內(nèi)皮一氧化氮的生成。雷洛昔芬也可增加不同血管內(nèi)皮型一氧化氮合酶的表達，通過激活磷脂酰肌醇3激酶信號系統(tǒng)觸發(fā)一氧化氮合成的快速激活［21，22］。此外，雷洛昔芬通過抑制還原型輔酶Ⅰ氧化酶活性增加雌性原發(fā)性高血壓大鼠對一氧化氮的利用以及降低O2－產(chǎn)生。最近在絕經(jīng)后婦女中進行的觀察性研究證實，雷洛昔芬治療對血脂和內(nèi)皮功能有益［23，24］。最近一項事后比較評估試驗顯示，對于高心血管風(fēng)險的婦女雷洛昔芬可降低心血管事件的發(fā)生率［25］。盡管最初的研究結(jié)果令人鼓舞，但雷洛昔芬治療可以損傷抗凝血作用，此作用與雌激素促進止血相似［26］。盡管雌二醇與雷洛昔芬激活的因子表面上不同，但是ER配體可相似性地增加靜脈血栓風(fēng)險。

6 結(jié)語

盡管大量的基礎(chǔ)研究顯示雌激素對心血管系統(tǒng)具有保護作用，但臨床試驗結(jié)果并未表明雌激素對于絕經(jīng)后婦女心血管疾病具有預(yù)防作用。產(chǎn)生這種矛盾的原因在于雌二醇和SERM在不同條件下扮演ER激動劑或拮抗劑的雙重作用。ER配體的細胞應(yīng)答對ER具有特異性，不但與不同組織ERα和ERβ的比例有關(guān)，而且與配體引導(dǎo)的 ER構(gòu)象改變有關(guān)［27，28］。而且不同生理和病理條件下心血管系統(tǒng)對雌激素和SERM的應(yīng)答不同。對不同ER配體引導(dǎo)的細胞特異性或組織特異性信號通路以及不同生理及病理環(huán)境下ER基因表達調(diào)節(jié)的后續(xù)效應(yīng)的更進一步認識，可能最終會研究出心血管疾病新的治療方法。

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