帕金森病藥物治療的臨床新認(rèn)識(shí)

陳文波

湖南省漢壽縣人民醫(yī)院 415900

帕金森病(parkinson's disease,PD)是一種慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病,常見(jiàn)于中老年人群。其主要病理基礎(chǔ)為黑質(zhì)致密部多巴胺(dopamine,DA)神經(jīng)元變性缺失,DA與乙酰膽堿平衡失調(diào),紋狀體內(nèi)DA大量減少。典型臨床癥狀為靜止性震顫、肌肉僵直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)反射受損[1],并可出現(xiàn)認(rèn)知功能下降、情緒障礙、嗅覺(jué)功能減退、自主神經(jīng)功能失調(diào)等非運(yùn)動(dòng)障礙癥狀。PD的病因和發(fā)病機(jī)制迄今尚未完全闡明。PD發(fā)病率在常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病中,僅次于阿爾茨海默病(alzheimer disease),平均發(fā)病年齡為55歲。文獻(xiàn)報(bào)告45歲以上人群PD發(fā)病率為0.4%,65歲以上為1%[2]。

1 PD藥物治療的原則和目標(biāo)

PD藥物治療的原則已得到公認(rèn)。近期制定的指南均涵蓋了以下基本內(nèi)容:(1)長(zhǎng)期服藥,相對(duì)控制癥狀,即PD的藥物治療是終身性對(duì)癥性治療;(2)最小劑量、最佳效果:即所謂“劑量滴定”原則,以最小劑量達(dá)到最佳效果;(3)權(quán)衡利弊、聯(lián)合用藥、強(qiáng)調(diào)個(gè)體化。總體目標(biāo)是延緩病情的進(jìn)展,控制疾病的癥狀,從而維持和(或)改善患者的生活質(zhì)量。具體目標(biāo)是盡可能延長(zhǎng)控制癥狀的年限,盡量減少藥物的不良反應(yīng)和并發(fā)癥[3]。

2 抗PD藥物

2.1 抗膽堿能藥 主要有苯海索(artane,安坦),具有中樞抗膽堿作用,其外周抗膽堿作用較弱。此外,有開(kāi)馬君、苯甲托品、東莨菪堿、環(huán)戊丙醇和安克痙等,主要適用于有震顫的患者,無(wú)震顫的患者一般不用。老年患者慎用,狹角型青光眼及前列腺肥大患者禁用[4]。

2.2 金剛烷胺(amantadine) 能促進(jìn)腦內(nèi)DA的釋放或延緩DA的代謝破壞。對(duì)少動(dòng)、強(qiáng)直、震顫均有改善作用,對(duì)伴異動(dòng)癥患者可能有幫助。腎功能不全、癲癇、嚴(yán)重胃潰瘍、肝病患者慎用,哺乳期婦女禁用[4]。

2.3 多巴制劑 左旋多巴(levodopa,L-dopa)屬多巴胺前體,可透過(guò)血腦屏障,被腦DA能神經(jīng)元攝取后脫羧轉(zhuǎn)變成DA,可改善PD臨床癥狀。對(duì)運(yùn)動(dòng)減少有特殊療效。目前,復(fù)方L-dopa是最常用的制劑,多由L-dopa與外周多巴脫羧酶抑制劑組成,如多巴絲肼(美多巴)、卡比多巴左旋多巴(信尼美)等,它們可減少L-dopa的外周不良反應(yīng),增強(qiáng)療效。依替左旋多巴即L-dopa乙酯,系近期開(kāi)發(fā)的屬L-dopa前藥,口服在十二指腸被水解為L(zhǎng)-dopa而快速吸收,避免了吸收不穩(wěn)定的缺點(diǎn)。它通過(guò)降低藥物劑量,延遲藥量引起的“開(kāi)-關(guān)”現(xiàn)象[5]。從而在改善運(yùn)動(dòng)功能方面優(yōu)于L-dopa。但是,L-dopa在臨床治療過(guò)程中可能會(huì)出現(xiàn)蜜月期現(xiàn)象和運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥,臨床上,采取持續(xù)多巴胺能刺激(continuous dopaminegic stimulation,CDS)以盡可能提供持久穩(wěn)定的血藥濃度[6]。如添加兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑;靜脈或腸道滴注L-dopa等,取得了改善和減輕上述癥狀的作用,但仍無(wú)法避免其發(fā)生[7]。目前正在研發(fā)的CDS新藥有:持續(xù)釋放型微小片劑、藥效持續(xù)達(dá)13h;壓力釋放藥物XP21279、維持約12h;經(jīng)皮貼劑IPX066等。

2.4 DR受體激動(dòng)劑 阿撲嗎啡、吡貝地爾、普拉克索、羅平尼羅、羅替戈汀等藥物可直接激動(dòng)DR受體而產(chǎn)生抗PD效果。Calne等[8]研究表明,DR受體激動(dòng)劑對(duì)于改善PD癥狀、減輕L-dopa的癥狀波動(dòng)和運(yùn)動(dòng)障礙、延遲或減少L-dopa的用量等起到了較好的作用。研究[9]證實(shí)阿撲嗎啡皮下注射與傳統(tǒng)抗PD藥物相比,更安全有效、起效更迅速。普拉克索是新一代DR受體激動(dòng)劑,對(duì)早期PD患者可有效改善運(yùn)動(dòng)功能,延緩運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生,對(duì)震顫和抑郁的改善尤為顯著。對(duì)晚期PD患者可有效控制震顫、縮短關(guān)期時(shí)間。羅匹尼羅(ropinirole)系選擇性D2R受體激動(dòng)劑,能與三種亞型D2R(D2A 、D2B、D2C)結(jié)合,同時(shí)具有中樞與外周的D2R受體激動(dòng)藥的活性,用于PD的早期治療(單用或合用司來(lái)吉蘭)。上述二種D2R受體激動(dòng)劑與L-dopa合用可減少后者的用量,延緩其運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生[10]。羅替戈汀是一種透皮吸收劑,在24h內(nèi)可穩(wěn)定維持血藥濃度,對(duì)紋狀體DR產(chǎn)生持續(xù)穩(wěn)定性刺激,避免運(yùn)動(dòng)波動(dòng)和異動(dòng)癥的發(fā)生。DR受體激動(dòng)劑不良反應(yīng)有直立性低血壓、惡心、嘔吐、精神異常等。

2.5 單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑 紋狀體和海馬神經(jīng)元分別含有MAO-A和MAO-B。MAO受體功能抑制可以增強(qiáng)多巴胺能作用,MAO-B抑制比MAO-A抑制具有較高的選擇性和更長(zhǎng)的作用時(shí)程[10]。司來(lái)吉蘭(slelegiline)是一種高選擇性的MAO-B抑制劑。對(duì)PD的震顫、少動(dòng)和強(qiáng)直及伴隨的抑制癥狀有明顯療效。長(zhǎng)期添加具有良好的安全性。新劑型Zydis司來(lái)吉蘭(口腔黏膜崩解劑)的吸收、作用、安全性均好于司來(lái)吉蘭標(biāo)準(zhǔn)片,用法為1.25～2.50mg/d[11]。雷沙吉蘭(rasagiline)系第二代新型選擇性不可逆的MAO-B抑制劑,已證實(shí)其對(duì)癥作用和安全性跨越了PD療程的整個(gè)階段,從早期PD患者的單一治療到晚期的輔助治療均可使用。雷沙吉蘭能明顯改善早期PD患者的生活質(zhì)量[12]。Schapira等[13]認(rèn)為雷沙吉蘭具有神經(jīng)保護(hù)作用,1次/d的固定劑量將使患者具有良好的依從性。雷沙吉蘭的療效明顯優(yōu)于司來(lái)吉蘭,其抑制強(qiáng)度為后者的5～10倍。

2.6 兒茶酚胺-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑

此類藥物能抑制L-dopa的外周代謝,延長(zhǎng)其作用時(shí)間,并減少其用量。臨床主要用于PD患者長(zhǎng)期用藥后藥效減退和出現(xiàn)“開(kāi)-關(guān)”現(xiàn)象后的輔助治療,早期應(yīng)用也可減少L-dopa導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生。對(duì)未治療的早期患者首選Stalevo(恩托卡朋-L-dopa-卡比多巴復(fù)合制劑)治療。有可能預(yù)防和(或)延遲L-dopa所誘致的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥[14]。臨床主要用于PD患者長(zhǎng)期用藥后藥效減退和出現(xiàn)“開(kāi)-關(guān)”現(xiàn)象后的輔助治療,早期應(yīng)用也可減少L-dopa導(dǎo)致的異動(dòng)癥的發(fā)生。恩托卡朋(entacapone)可減少外周L-dopa的降解,延長(zhǎng)血漿中的半衰期。Reichmann等[15]研究發(fā)現(xiàn),L-dopa聯(lián)用恩托卡朋能有效改善PD患者的日常生活,但未能證實(shí)該方案可顯著提高患者的生活質(zhì)量。恩托卡朋與復(fù)方L-dopa同服,單用無(wú)效。妊娠期及哺乳期婦女禁用。

2.7 腺苷A2A受體拮抗劑 腦組織中存在3種腺苷受體:A1、A2、A3,其中 A2受體參與運(yùn)動(dòng)功能調(diào)控,在腦內(nèi)分布于紋狀體、伏膈核和嗅球。A2A是其亞型,阻斷其可以增強(qiáng)運(yùn)動(dòng)功能,此點(diǎn)對(duì)PD患者有益[10]。Pierri等[16]認(rèn)為,腺苷A2A受體拮抗劑不僅具有改善PD患者的核心癥狀,而且還能阻止多巴胺能神經(jīng)元變性。Istradefylline(KW-6002)是目前作用最強(qiáng)的選擇性腺苷A2A受體拮抗劑,它能明顯縮短“關(guān)”期,降低紋狀體-蒼白球的間接通路,延長(zhǎng)“開(kāi)”期,其耐受性和安全性均良好[17]。A2A受體拮抗劑SCH58216和ST1535能明顯改善6-羧基多巴胺單側(cè)損毀大鼠模型在運(yùn)動(dòng)啟動(dòng)和感覺(jué)整合方面的缺損[18]。

2.8 其他 苯并惡唑類化合物唑尼沙胺(zonisamide)用于改善PD運(yùn)動(dòng)功能的隨機(jī)雙盲研究取得了臨床進(jìn)展[19]。我囯學(xué)者王志珍新近研究發(fā)現(xiàn),組蛋白去乙?；?(HDAC6)在PD發(fā)生過(guò)程中起關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用,對(duì)PD發(fā)生具有明顯的抑制作用[20]。以上研究均展示了藥物治療的良好前景。

3 小結(jié)與展望

目前,國(guó)內(nèi)外對(duì)PD的藥物治療研究非常活躍,并在基礎(chǔ)和臨床領(lǐng)域取得了諸多進(jìn)展,但L-dopa運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥及其他藥物的不良反應(yīng)仍是制約治療理想效果的瓶頸,現(xiàn)有的抗PD藥物目前還無(wú)法逆轉(zhuǎn)或改變PD的病程進(jìn)展。未來(lái)PD藥物治療研究的關(guān)鍵也許應(yīng)在病因和發(fā)病機(jī)制明確的基礎(chǔ)上尋找新的治療靶點(diǎn),研發(fā)出新型、高選擇性、藥物作用機(jī)制確切,不良反應(yīng)較小的藥物,以造福廣大PD患者。

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