益生菌治療腸易激綜合征的相關(guān)機(jī)制

姜彬言（綜述），王巧民（審校）

（安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院，合肥 230001）

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）指一組包括腹痛、腹脹、排便習(xí)慣和大便性狀異常，持續(xù)存在或間歇發(fā)作，而無形態(tài)學(xué)和生化異常改變的綜合證，用解剖、生化或組織學(xué)等檢查結(jié)果都難以解釋的功能性疾病。腸易激綜合征的病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，迄今尚無定論，涉及因素較多，包括精神、食物、內(nèi)臟感覺過敏、胃腸動(dòng)力改變、感染、免疫、神經(jīng)和內(nèi)分泌等。近年來研究發(fā)現(xiàn)腸道益生菌的減少與其發(fā)病有密切關(guān)系，而與之發(fā)病相關(guān)的感染、抗生素的使用、應(yīng)激等均能導(dǎo)致益生菌的減少，而益生菌能夠能安全、有效地維持腸道菌群平衡，有效緩解IBS患者腹瀉、腹痛等癥狀，也已廣泛的用于臨床治療?，F(xiàn)就益生菌治療腸易激綜合征可能的機(jī)制及服用益生菌安全性等方面綜述如下。

1 腸道菌群與腸易激綜合征的關(guān)系

人體腸道中棲息著約400種微生物，其中雙歧桿菌、乳酸桿菌、鏈球菌等有益菌占98%以上，2003年歐洲食品與飼料菌種協(xié)會(huì)（EFFCA）將益生菌定義為:益生菌是活的微生物，攝入充足的數(shù)量后，對(duì)宿主產(chǎn)生一種或多種特殊且經(jīng)論證的健康益處［1］。人體內(nèi)的益生菌主要來源于腸道，包括乳酸菌屬、雙歧桿菌屬、芽胞桿菌屬及部分丁酸梭菌屬的微生物［2］。主要作用有增強(qiáng)消化功能，生物抑制，調(diào)節(jié)胃腸道的菌群失調(diào)，調(diào)節(jié)免疫，抑制腐敗和有毒物質(zhì)的生成及分解毒物。正常情況下，腸道菌群與宿主、外部環(huán)境之間保持平衡，對(duì)人體的健康起著重要作用，平衡一旦被打破，形成腸道菌群失調(diào)，則會(huì)引起疾病。腸易激綜合征患者存在菌群失調(diào)是目前公認(rèn)的結(jié)論，常見的引起腸道菌群失調(diào)的原因，如感染、抗生素的使用、應(yīng)激等與其發(fā)病密切相關(guān)，主要表現(xiàn)為乳酸桿菌與雙歧桿菌等益生菌的減少以及兼性菌大腸埃希菌和腸球菌的增加。Si等［4］研究發(fā)現(xiàn)，IBS患者的雙歧桿菌比例明顯降低，腸桿菌比例明顯升高，雙歧桿菌/腸桿菌（B/E）比例＜1，這表明IBS與腸道菌群失調(diào)有一定的相關(guān)性。另外小腸細(xì)菌過度生長與IBS有癥狀相似，并且在其患者中有較高發(fā)病率，成功根除小腸細(xì)菌過度生長能明顯改善胃腸道癥狀［5］。菌群失調(diào)能導(dǎo)致胃腸道動(dòng)力和感覺異常、黏膜屏障破壞、腦-腸相互作用異常、活化肥大細(xì)胞釋放生物活性物質(zhì)、交感神經(jīng)傳動(dòng)和免疫反應(yīng)的異常，引起或加重IBS癥狀，IBS患者胃腸動(dòng)力異常及免疫反應(yīng)改變又能夠加重菌群失調(diào)，形成惡性循環(huán)，進(jìn)而加重癥狀。通過補(bǔ)充益生菌糾正腸道菌群失調(diào)是近年來IBS治療的熱點(diǎn)，與之有關(guān)的病理生理機(jī)制也受到廣泛重視。

2 益生菌治療腸易激綜合征可能的機(jī)制

2.1 益生菌與腸易激綜合征患者的腸道菌群失調(diào)

腸易激綜合征患者的菌群失調(diào)主要表現(xiàn)為益生菌的減少，補(bǔ)充益生菌糾正腸道菌群失調(diào)是益生菌治療IBS的基礎(chǔ)機(jī)制?？诜嫔委熐昂缶鹤兓膶?shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn):服用益生菌4周后，患者糞便中雙歧桿菌及乳桿菌數(shù)量均高于治療前，治療有效者治療后糞便中雙歧桿菌和乳桿菌含量都要少于治療無效者［6］。國外 Barrett等［7］研究提示，益生菌可能通過糾正小腸細(xì)菌過度生長改善IBS癥狀。

益生菌對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)作用主要是通過補(bǔ)充腸道益生菌、抑制或殺傷有害菌實(shí)現(xiàn)的，其機(jī)制包括:①通過競爭性抑制減少有害菌的定植、生長;②形成生物屏障抑制有害菌的定植，減少有害菌侵入;③通過代謝產(chǎn)物如細(xì)菌素類、抗菌肽類或蛋白類抗菌物質(zhì)直接或間接抑制、殺傷有害菌;④加強(qiáng)免疫防御機(jī)制清除有害菌。

2.2 益生菌與腸黏膜屏障 腹瀉型IBS患者存在著腸黏膜機(jī)械屏障不足，主要表現(xiàn)為腸道通透性增加，大量腸道益生菌定植于腸黏膜，形成腸黏膜的微生物屏障，且與上皮緊密黏附，增強(qiáng)上皮緊密連接，加強(qiáng)了腸黏膜的機(jī)械屏障;通過自身或代謝物抑制、殺傷致病菌和外籍菌;促進(jìn)上皮細(xì)胞增生、促進(jìn)黏液分泌、減少上皮細(xì)胞凋亡［8］。因此益生菌能夠增強(qiáng)消化道細(xì)胞黏膜屏障功能，降低腸道通透性，減少致病菌入侵［9］。

2.3 益生菌與腸道免疫 神經(jīng)-免疫-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)調(diào)控失調(diào)是近年來IBS研究的熱點(diǎn)，研究發(fā)現(xiàn)IBS患者回腸及結(jié)腸黏膜中免疫細(xì)胞的數(shù)量明顯增加［10］，且存在低度炎癥［11］，益生菌的免疫調(diào)節(jié)作用是治療IBS的主要機(jī)制之一。增強(qiáng)腸道黏膜IgA的分泌:IgA是機(jī)體黏膜防御感染的重要因素，國內(nèi)外多個(gè)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［12，13］表明，雙歧桿菌能激活機(jī)體免疫細(xì)胞的免疫活性，IgA抗體的產(chǎn)生增加，從而給黏膜表面提供免疫屏障，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)的功能，進(jìn)而提高機(jī)體的抗病能力?？寡鬃饔?許多研究發(fā)現(xiàn)IBS患者存在腸道低度炎癥，而且有實(shí)驗(yàn)在IBS黏膜和血中檢測到炎性細(xì)胞增加［14］、促炎介質(zhì)腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）1β 水平升高［15］，抑炎介質(zhì) IL-10水平下降［16，17］，存在 IL-10/IL-12 比值異常。益生菌能夠通過炎性細(xì)胞因子的下調(diào)和抗炎因子的上調(diào)來抑制腸道炎癥［18］，如益生菌能夠促進(jìn)IL-10和IL-2的產(chǎn)生，能夠使IL-10/IL-12比值恢復(fù)正常，抑制炎癥發(fā)生發(fā)展?？垢腥咀饔?有研究發(fā)現(xiàn)IBS患者中幽門螺桿菌感染率較高，提示幽門螺桿菌感染可能與其發(fā)病有關(guān)，而也有實(shí)驗(yàn)證實(shí)聯(lián)合益生菌治療可以提高幽門螺桿菌的根除率［19］，益生菌還因其抗輪狀病毒作用廣泛用于小兒輪狀病毒感染。此外，益生菌還能夠通過促進(jìn)腸黏膜淋巴細(xì)胞增殖分化等作用，加強(qiáng)腸黏膜的免疫防御功能。

2.4 益生菌與內(nèi)臟高敏感性 目前認(rèn)為內(nèi)臟敏感性增高是IBS最重要的病理生理特征之一，有研究顯示口服益生菌治療，可以降低內(nèi)臟敏感性，減輕IBS癥狀，但其作用機(jī)制并不明確。國外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)［20，21］，乳酸桿菌通過抑制鈣依賴鉀離子離子通道而減少結(jié)直腸擴(kuò)張刺激誘發(fā)的脊髓背根神經(jīng)放電，在中樞水平降低內(nèi)臟敏感性。還有體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)［22］，益生菌可刺激腸黏膜上皮細(xì)胞產(chǎn)生與緩解內(nèi)臟高敏感性有關(guān)的受體。國內(nèi)馬雪蓮等［23］研究發(fā)現(xiàn)，益生菌可以直接作用于感覺神經(jīng)元并調(diào)節(jié)其興奮狀態(tài)，從而降低結(jié)直腸擴(kuò)張刺激脊髓背根神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)元敏感化，對(duì)內(nèi)臟痛具有潛在的治療作用。

2.5 益生菌與腸易激綜合征的預(yù)防 有學(xué)者認(rèn)為大部分的 IBS實(shí)際上就是感染后 IBS［24］（PI-IBS）。PI-IBS患者可以存在結(jié)腸黏膜低度炎癥，這些患者在腸道感染原清除之后，腸道的低度炎癥仍然存在，而且急性腸道感染單純應(yīng)用抗生素不能預(yù)防腸功能紊亂，聯(lián)合應(yīng)用抗生素和益生菌治療，可以使腸道感覺運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)正常，從而預(yù)防急性腸道感染后腸功能紊亂的發(fā)生［25］。

2.6 其他 益生菌還能夠產(chǎn)生短鏈脂肪酸，增強(qiáng)結(jié)腸蠕動(dòng)，增強(qiáng)液體和鈉在結(jié)腸的吸收，改善IBS患者便秘癥狀;促進(jìn)多種營養(yǎng)物質(zhì)吸收，營養(yǎng)腸黏膜;能夠分解多種多糖，減少食物不耐受的發(fā)生。

3 益生菌治療的安全性

益生菌制劑在臨床上應(yīng)用廣泛，不僅用于IBS、幽門螺桿菌感染、肝硬化、胰腺炎等消化系疾病，而且用于抗癌、抗腫瘤、調(diào)節(jié)陰道菌群、抗小兒輪狀病毒感染等臨床許多領(lǐng)域，其安全性不容忽視，在臨床上需密切關(guān)注藥物不良反應(yīng)。益生菌安全性非常重要的方面是其耐藥性，不僅表現(xiàn)為自身耐藥，而且可能引起其他條件致病菌的耐藥;益生菌制劑大部分是細(xì)菌或蛋白，服用時(shí)應(yīng)注意觀察變態(tài)反應(yīng);應(yīng)用益生菌制劑存在乳酸桿菌性膿毒癥、菌血癥、敗血癥、膽管炎等不良反應(yīng);可因不同疾病或與其他藥物的不合理聯(lián)用出現(xiàn)不良反應(yīng)。

4 小結(jié)

近年來大量研究表明，益生菌不僅能夠糾正菌群失調(diào)、加強(qiáng)腸黏膜屏障、增強(qiáng)腸道免疫、降低內(nèi)臟高敏感性，還能夠通過維持正常的腸蠕動(dòng)，營養(yǎng)胃腸黏膜細(xì)胞減輕胃腸道的炎性反應(yīng)和腸黏膜損傷，改善消化吸收功能使胃腸激素的分泌恢復(fù)正常，促進(jìn)乳酸代謝減少食物不耐受等作用緩解IBS癥狀，目前已廣泛用于IBS的治療，其治療有效性已得到廣泛認(rèn)可，但缺乏大樣本循證醫(yī)學(xué)的臨床實(shí)驗(yàn)研究，關(guān)于益生菌制劑在治療IBS中用藥時(shí)機(jī)、用藥劑量等方面報(bào)道較少，還存在許多亟需解決的問題。例如其研究仍不充分，其作用機(jī)制尚無明確統(tǒng)一定論;療效、劑量、劑型等相關(guān)報(bào)道結(jié)論不一;對(duì)益生菌制劑安全性研究不多，對(duì)其安全性認(rèn)識(shí)不足。因此需開展更廣泛、更科學(xué)的研究，以期能夠進(jìn)一步量化療效、證實(shí)作用機(jī)制、規(guī)范用藥劑量、安全合理個(gè)性化用藥，通過分子生物技術(shù)生產(chǎn)對(duì)IBS更為有效、不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)更小的益生菌制劑。

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