紫外線光療治療白癜風(fēng)的進(jìn)展

廉 信 ，孫 會(huì) ，胡 偉 (綜述)，張玉環(huán)(審校)

(1．山東省桓臺(tái)縣人民醫(yī)院，山東 淄 博256400;2．山東省昌邑市人民醫(yī)院，山東 濰 坊261300;3．淄博市職業(yè)病防治院，山東 淄 博255000;4．天津市中醫(yī)藥研究院，天津300120)

光療是利用電磁波輻射產(chǎn)生的不同波長(zhǎng)的光線來(lái)治療皮膚病的一種方法。雖然很多年以前人們已經(jīng)知道一些皮膚病進(jìn)行日光照射后會(huì)得到改善，但直到20世紀(jì)初才開(kāi)始對(duì)光療模式進(jìn)行系統(tǒng)研究。光療中的紫外線療法是治療皮膚病的一種重要方法之一。在銀屑病和白癜風(fēng)治療方面已經(jīng)成為常規(guī)的治療手段，現(xiàn)就紫外線治療白癜風(fēng)的概況進(jìn)行綜述。

1 紫外線概況

紫外線屬于不可見(jiàn)光，根據(jù)生物學(xué)特性分為:長(zhǎng)波紫外線(UVA)，波長(zhǎng)320～400 nm;中波紫外線(UVB)，波長(zhǎng)280 ～320 nm;短波紫外線(UVC)，波長(zhǎng)180～280 nm。紫外線的生物學(xué)效應(yīng)主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。

1．1 紅斑效應(yīng) 紅斑效應(yīng)是機(jī)體經(jīng)光照后的一種保護(hù)效應(yīng)，表現(xiàn)為受輻射2～24 h后局部出現(xiàn)境界清楚的紅斑，重者可為水腫、水皰，伴瘙癢，嚴(yán)重者甚至可有全身癥狀。紫外線最容易引起紅斑效應(yīng)的波段為280～320 nm，擴(kuò)張微血管物質(zhì)(如組胺、前列腺素等)的產(chǎn)生是紅斑效應(yīng)形成的主要原因，DNA和尿刊酸是介導(dǎo)日曬傷的主要光受體［1］。

1．2 黝黑作用 紫外線照射正常皮膚可使局部皮膚產(chǎn)生色素沉著?？煞譃榧磿r(shí)性黑化、持續(xù)性黑化、延遲性黑化。其機(jī)制尚不清楚，可能包括黑素由還原態(tài)變?yōu)檠趸瘧B(tài)以及新黑素的產(chǎn)生，還有可能是被紫外線損傷的黑素細(xì)胞中的DNA核苷殘基激活了酪氨酸酶的活性。Maeda等［2］研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)生黑化是由于表皮基底層及其上部角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)已經(jīng)存在的無(wú)色素性黑素前體羥基吲哚酸衍生物5，6-二羥吲哚-2-羧酸和6-羥基-5-甲氧基吲哚-2-羧酸在光化學(xué)作用下多聚化轉(zhuǎn)變?yōu)楹趾谏?，且過(guò)氧化氫可促發(fā)這種反應(yīng)。黑素在一定程度上有光保護(hù)作用，使細(xì)胞DNA免受紫外線損傷，但具體的作用及調(diào)節(jié)機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

1．3 免疫作用 紫外線照射后產(chǎn)生的皮膚免疫的改變是治療皮膚疾病的主要機(jī)制，總體是免疫抑制。紫外線的免疫抑制作用包括局部和系統(tǒng)免疫抑制，其中以UVB的作用最為突出。UVB輻射可抑制表皮朗格漢斯細(xì)胞表面主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ的表達(dá)和ATP酶的活性，下調(diào)朗格漢斯細(xì)胞表面的協(xié)同刺激分子細(xì)胞間黏附分子1和B7的表達(dá)，從而阻斷經(jīng)此途徑激活T淋巴細(xì)胞［3］。UVB的系統(tǒng)免疫抑制作用主要是抑制遲發(fā)型超敏反應(yīng)的發(fā)生，由大劑量UVB輻射引起，多種細(xì)胞及其釋放的細(xì)胞因子參與其中。除朗格漢斯細(xì)胞數(shù)量及功能受到影響外，角質(zhì)形成細(xì)胞釋放多種細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素(interleukin，IL)10、腫瘤壞死因子 α、IL-4、地諾前列酮等，真皮CD11b+的巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞釋放IL-10、IL-4等炎性抑制因子，這些細(xì)胞因子在皮膚內(nèi)形成一個(gè)復(fù)雜、相互作用的網(wǎng)絡(luò)，共同完成對(duì)皮膚免疫系統(tǒng)的影響［4］。而UVA使表皮朗格漢斯細(xì)胞的數(shù)目和密度減少、抗原遞呈能力下降以及抑制遲發(fā)型超敏反應(yīng)的發(fā)生也已得到證實(shí)［5］。

1．4 維生素D3的合成 促進(jìn)維生素D3的生物合成，是紫外線輻射皮膚后的重要生理作用。

1．5 光老化 長(zhǎng)期紫外線輻射使皮膚發(fā)生慢性反應(yīng)，主要表現(xiàn)為光老化，UVA在其中起著重要作用?；|(zhì)金屬蛋白酶增高導(dǎo)致纖維結(jié)締組織的降解是引起皮膚光老化最重要的機(jī)制?；钚匝醮卦谧贤饩€輻射誘導(dǎo)基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)增加的機(jī)制中起重要作用，使組織基質(zhì)金屬蛋白酶抑制失活，誘導(dǎo)其合成和活化［6］。

1．6 致癌性研究 紫外線尤其是UVA能夠?qū)е缕つw腫瘤特別是鱗癌的發(fā)生，長(zhǎng)期慢性照射所引起的DNA突變、基因突變、癌基因激活以及免疫抑制所造成的清除障礙為其主要因素。紫外線對(duì)DNA的損傷:UVB輻射產(chǎn)生光產(chǎn)物，最主要的是環(huán)丁烷嘧啶二聚體、嘧啶-(6-4)-光產(chǎn)物和Dewar異構(gòu)體。正常情況下，這些損傷通過(guò)被稱為核苷酸切除修復(fù)的高保守修復(fù)機(jī)制修復(fù)。若損傷不能修復(fù)，C→T和CC→TT轉(zhuǎn)變可發(fā)生DNA突變，成為癌變的初始改變［7］。

2 紫外線光療在治療白癜風(fēng)中的作用機(jī)制

紫外線治療白癜風(fēng)的機(jī)制還不完全清楚。紫外線有效治療白癜風(fēng)的可能機(jī)制為調(diào)節(jié)皮損局部的免疫、刺激促黑激素產(chǎn)生、促細(xì)胞因子分泌、黑素細(xì)胞增殖及黑素產(chǎn)生［8］。在黑素細(xì)胞的增殖和黑素產(chǎn)生方面可能存在以下幾個(gè)方面的機(jī)制。

2．1 對(duì)細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)的影響 在黑素細(xì)胞分裂、黑素產(chǎn)生和黑素細(xì)胞轉(zhuǎn)移中有多種細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)參與，包括IL-1α、腫瘤壞死因子α、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和白三烯C4。Wu等［9］發(fā)現(xiàn)，經(jīng)窄譜中波紫外線照射后人角質(zhì)形成細(xì)胞培養(yǎng)液中堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、促黑激素α及內(nèi)皮素1釋放顯著增多，黑素細(xì)胞數(shù)量明顯增加。同時(shí)，亦刺激黑素細(xì)胞表達(dá)黏著斑激酶p125及基質(zhì)金屬蛋白酶2，從而促進(jìn)黑素細(xì)胞的遷移。IL-1α刺激內(nèi)皮素1的合成，內(nèi)皮素1是一種有力的血管收縮肽，有致有絲分裂和黑素合成的作用。UVB照射后人類角質(zhì)細(xì)胞內(nèi)皮素1、IL-1和酪氨酸酶的表達(dá)增加，提示UVB誘導(dǎo)色素再生的可能機(jī)制。

細(xì)胞間黏附分子1是淋巴細(xì)胞表面淋巴細(xì)胞功能相關(guān)抗原1的反受體，可作為基質(zhì)與浸潤(rùn)的炎性白細(xì)胞結(jié)合。細(xì)胞間黏附分子1為反映白癜風(fēng)病情活躍程度的炎性介質(zhì)之一。Abdallah等［10］發(fā)現(xiàn)，在活動(dòng)期白癜風(fēng)患者表皮中細(xì)胞間黏附分子1表達(dá)增多，并與病情活動(dòng)呈正相關(guān)，在靜止期患者皮損中無(wú)明顯表達(dá)，窄譜中波紫外線可通過(guò)抑制細(xì)胞間黏附分子1表達(dá)阻止炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)。

2．2 對(duì)局部皮膚免疫的影響 研究證實(shí)，在白癜風(fēng)患者皮損處CD4/CD8淋巴細(xì)胞的比率發(fā)生逆轉(zhuǎn)，CD8+T淋巴細(xì)胞占主導(dǎo)，正是CD8+T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)白癜風(fēng)皮損處黑素細(xì)胞的破壞［11］，紫外線是通過(guò)引起浸潤(rùn)的T淋巴細(xì)胞凋亡而發(fā)揮治療作用。Aufiero等［12］的研究提示，T淋巴細(xì)胞對(duì)窄譜中波紫外線高度敏感，表皮和真皮中的T淋巴細(xì)胞在照射后大量凋亡。紫外線尤其是窄譜中波紫外線的免疫抑制作用可保護(hù)移行和增殖的黑素細(xì)胞［13］。

2．3 通過(guò)影響維生素D3的合成 有實(shí)驗(yàn)表明，維生素D3增強(qiáng)黑素細(xì)胞內(nèi)酪氨酸酶活性，而表皮黑素細(xì)胞表面有維生素D3受體，經(jīng)紫外線照射后，維生素D3合成增加，可能是治療白癜風(fēng)的機(jī)制之一。維生素D3類似物(如卡泊三醇)亦影響黑素細(xì)胞的成熟和分化，并正調(diào)節(jié)黑素合成［14］。

3 光療在治療白癜風(fēng)中的治療方案

傳統(tǒng)的紫外線照射治療方法有補(bǔ)骨脂素加長(zhǎng)波紫外線療法及寬譜中波紫外線療法。窄譜中波紫外線波長(zhǎng)311～313 nm，窄譜中波紫外線照射治療是近年來(lái)逐漸開(kāi)展的一種光療方法，對(duì)銀屑病、白癜風(fēng)等部分皮膚病的療效優(yōu)于寬譜中波紫外線，光毒反應(yīng)及系統(tǒng)不良反應(yīng)小于加長(zhǎng)波紫外線療法［15］。

3．1 UVA光療 又稱光化學(xué)療法，是指用光敏劑加長(zhǎng)波紫外線照射治療皮膚病的一種方法。經(jīng)典的光療指外用或口服8-甲氧基補(bǔ)骨脂素(8-MOP)后結(jié)合UVA照射。補(bǔ)骨脂素光化學(xué)療法:治療時(shí)(以8-MOP為例)，可在照光前1．5～2 h 按0．5～0．6 mg/kg內(nèi)服8-MOP，每日或隔日1次。新的光療方法是用5-甲氧基補(bǔ)骨脂素(5-MOP)替代8-MOP結(jié)合UVA治療。另外，還有凱啉光化學(xué)療法(KUVA)、苯丙氨酸光化學(xué)療法(PAUVA)、皮質(zhì)類固醇激素加UVA法。

3．2 窄譜中波紫外線治療白癜風(fēng)的方案

3．2．1 單一療法 目前，窄譜中波紫外線治療白癜風(fēng)尚無(wú)公認(rèn)的治療方案。一般認(rèn)為最小紅斑量的70%作為起始劑量(100～280 mJ/cm2)，此后按10%～20%的比例逐次遞增，直到出現(xiàn)輕微的紅斑;治療頻率為每周2～3次，持續(xù)半年至一年或60～80次總照射次數(shù)。

3．2．2 聯(lián)合療法 許多研究將窄譜中波紫外線與其他藥物合用，希望縮短治療時(shí)間、提高療效以及減輕不良反應(yīng)。這些嘗試包括局部外用免疫調(diào)節(jié)劑及維生素D3類似物，口服抗氧化劑。

他克莫司和吡美莫司作為新型的外用免疫調(diào)節(jié)劑，可抑制鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的活性，抑制T細(xì)胞激活和各種細(xì)胞因子的產(chǎn)生。Fai等［16］的研究認(rèn)為，窄譜中波紫外線聯(lián)合外用他克莫司軟膏使面部皮損的色素恢復(fù)更快、效果更佳，軀干和四肢皮損的色素恢復(fù)亦較佳。然而，在最近的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)中，窄譜中波紫外線聯(lián)合外用1%吡美莫司軟膏僅在面部皮損中較單用窄譜中波紫外線照射具有更好的結(jié)果，但是于其他部位則療效無(wú)明顯差異［17］。

卡泊三醇和他卡西醇是臨床常用的維生素D3類似物，通過(guò)作用于白癜風(fēng)皮損的局部免疫應(yīng)答，包括抑制T細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和致炎細(xì)胞因子的表達(dá)來(lái)發(fā)揮作用，同時(shí)，維生素D3類似物亦影響黑素細(xì)胞的成熟和分化，并正調(diào)節(jié)黑素合成［18］。Goktas等［19］的研究認(rèn)為，窄譜中波紫外線照射聯(lián)合外用卡泊三醇治療白癜風(fēng)，不僅使皮損色素恢復(fù)更快、UVB照射累及劑量減少，更縮短療程、減少治療費(fèi)用。然而，也有研究顯示窄譜中波紫外線照射聯(lián)合外用卡泊三醇并未顯示出比單用窄譜中波紫外線照射更佳的療效［20］。因此，窄譜中波紫外線照射前后聯(lián)合外用維生素D3類似物是否更有效需待進(jìn)一步研究證實(shí)。

4 不良反應(yīng)

4．1 早期不良反應(yīng) 紫外線光療的早期不良反應(yīng)包括疼痛、瘙癢、紅斑、脫屑、水皰和曬黑。輻射后8～24 h出現(xiàn)最大紅斑［21］。由于70歲以上的患者出現(xiàn)延遲的窄譜中波紫外線誘導(dǎo)的紅斑，因此，對(duì)于老年人劑量增加必須謹(jǐn)慎。

4．2 晚期不良反應(yīng) UV輻射的慢性照射誘導(dǎo)皮膚光老化和光致癌，典型臨床體征是皮革樣外觀、皺紋、皮膚彈性減低、脆性增加。長(zhǎng)期UVB輻射后更重要的是誘導(dǎo)皮膚腫瘤。雖然加長(zhǎng)波紫外線療法在皮膚腫瘤誘導(dǎo)中的作用是確定的，但是UVB光療對(duì)皮膚致癌作用仍不清楚。到目前還未發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期暴露寬譜中波紫外線的銀屑病患者，甚至是聯(lián)用粗制煤焦油25年以上的患者發(fā)生鱗癌或基底細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高［22］。Man 等［23］研究1908 例接受窄譜中波紫外線治療患者光致癌的危險(xiǎn)性，未發(fā)現(xiàn)黑素瘤或鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)病率有升高。然而，由于目前的研究中多數(shù)患者治療次數(shù)減少，同時(shí)考慮到皮膚腫瘤發(fā)展緩慢，因此，在進(jìn)行光療的選擇上要謹(jǐn)慎，對(duì)于紫外線光療及其聯(lián)合其他藥物的利弊及長(zhǎng)期應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)需要進(jìn)一步評(píng)估。

5 小結(jié)

白癜風(fēng)是皮膚科的難治病之一，常規(guī)治療方法繁多(包括內(nèi)服和外用藥物)，但是臨床上部分患者療效不佳。隨著對(duì)白癜風(fēng)的深入研究和醫(yī)療手段的進(jìn)步，不斷有新的治療方法和思路出現(xiàn)，紫外線光療用于治療白癜風(fēng)，提高了白癜風(fēng)的臨床治愈率。光療的不斷發(fā)展，從最初的用藥加直接日光照射，到UVA法，加長(zhǎng)波紫外線療法，直到目前世界范圍內(nèi)承認(rèn)的且近乎普及的窄譜中波紫外線法，在提高白癜風(fēng)療效的基礎(chǔ)上，大大縮短了光療的時(shí)間，增加了患者的依從性，其安全性逐步得到了肯定，應(yīng)用也將更加廣泛。

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