對艾滋病患者常見機(jī)會性感染的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

楊平萍，郭仙萍

(浙江省寧波市第二醫(yī)院1.護(hù)理部;2.藥學(xué)部，315010)

艾滋病是人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)引發(fā)的綜合征。艾滋病全過程分為急性期、無癥狀期和艾滋病期。艾滋病期患者免疫力極度低下，基礎(chǔ)狀態(tài)差往往繼發(fā)嚴(yán)重或復(fù)合感染需要大劑量長療程多藥聯(lián)合，發(fā)生藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)的概率大大增加。機(jī)會性感染是艾滋病患者主要的死亡原因，需要及時識別和治療，還應(yīng)針對最易發(fā)生的機(jī)會感染做好積極預(yù)防，降低機(jī)會感染造成的病死率［1］。我院藥師參與艾滋病醫(yī)護(hù)治療團(tuán)隊(duì)，在醫(yī)藥護(hù)密切合作、用藥安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性和依從性幾個方面進(jìn)行了有益的實(shí)踐。筆者結(jié)合工作體會，提出針對艾滋病期常見感染的若干藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)，報(bào)道如下。

1 臨床資料

例1，男，33歲。因“反復(fù)干咳2個月，發(fā)熱伴頭痛、嘔吐半個月”入院。經(jīng)磁共振、腰椎穿刺檢查及腦脊液培養(yǎng)等檢查、HIV抗體確認(rèn)報(bào)告陽性，CD+4T淋巴細(xì)胞絕對值14·(mm3)－1，確診為播散性隱球菌病:隱球菌腦膜炎、隱球菌肺病;艾滋病。給予甘露醇靜脈滴注脫水降顱壓;氯化鉀靜脈滴注補(bǔ)鉀;地塞米松降低發(fā)熱、惡心嘔吐不良反應(yīng);給予左氧氟沙星抗細(xì)菌感染、復(fù)方甘草酸苷護(hù)肝降酶等。播散性隱球菌病病死率約為50%，規(guī)范治療可以降低病死率至＜8%［2］。按照診療指南［3］首選兩性霉素 B，第1，2，3 天劑量分別為1，2，5 mg，加入5%葡萄糖注射液500mL中緩慢靜脈滴注，滴注時間≥6 h。第4天增量至10 mg，以后每天增加5 mg，至每日達(dá)40 mg維持。與氟胞嘧啶合用具有協(xié)同作用。氟胞嘧啶用量為1.5 g·d-1，po，q6h。臨床藥師及時聯(lián)系藥劑科臨時進(jìn)藥保障了藥品供應(yīng)。提前干預(yù)、監(jiān)測發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)如靜脈硬結(jié)、低鉀血癥、口腔真菌感染等，使治療得以順利進(jìn)行?？闺[球菌治療6周后開始抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療。最后兩性霉素B總用量＞3 g，隱球菌感染臨床治愈。

例2，男，46歲。因“頭痛20 d”經(jīng)門診檢查診斷“艾滋病;顱內(nèi)感染(弓形體腦病?)”入院。弓形體腦病首選治療方案為乙胺嘧啶(首劑100 mg，此后50～75 mg·d-1，qd 維持)+磺胺嘧啶(每次 1.0 ～1.5 g，qid)，療程一般為3周，重癥患者和臨床、影像學(xué)改善不滿意者療程可延長至＞6周。不能耐受者和磺胺過敏者可以選用克林霉素，每次600 mg，靜脈滴注，q6h，聯(lián)合乙胺嘧啶［3］。因首選治療藥物乙胺嘧啶和磺胺嘧啶購買困難，前期使用復(fù)方磺胺甲唑1.44 g，po，q6 h治療弓形體病。2周時影像檢查示感染控制，顯示治療有效。此時患者從國外購得乙胺嘧啶和克林霉素，療程未足情況下是繼續(xù)使用復(fù)方磺胺甲唑治療還是使用乙胺嘧啶聯(lián)合克林霉素治療?藥師認(rèn)為患者在治療期間曾發(fā)皮疹伴瘙癢、外周血白細(xì)胞低下、發(fā)熱等，應(yīng)是復(fù)方磺胺甲唑不良反應(yīng)。乙胺嘧啶與復(fù)方磺胺甲唑一樣有比較肯定的骨髓抑制不良反應(yīng)。另外克林霉素、紅霉素等在腦脊液內(nèi)濃度很低，擔(dān)心達(dá)不到治療所需濃度，故建議繼續(xù)實(shí)行原有效方案治療。為減少血液系統(tǒng)不良反應(yīng)，可合用甲酰四氫葉酸10～20 mg·d-1并應(yīng)用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子升高白細(xì)胞水平。醫(yī)生觀點(diǎn)是乙胺嘧啶是抗弓形體治療一線藥物，克林霉素雖不能透過正常腦膜，但該患者腦膜炎癥故可滲入腦脊液，決定改用乙胺嘧啶75 mg，po，qd，聯(lián)合克林霉素0.6 g，po，q6 h。用藥后出現(xiàn)較重消化道癥狀，惡心伴每日多次嘔吐，患者拒服。藥師建議乙胺嘧啶減量至50 mg，po，qd患者逐漸適應(yīng)配合治療。療程第4周出現(xiàn)龜頭真菌感染，檢查示輕度肝損害。醫(yī)生遂停用抗菌藥物，加用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子、復(fù)方甘草酸苷、特比萘芬軟膏等治療，白細(xì)胞逐漸回升，真菌感染控制。抗弓形體治療共10周，臨床治愈后依據(jù)患者病生理狀態(tài)選定抗艾滋病病毒方案為司他夫定+拉米夫定+依非韋倫，服藥后無明顯不良反應(yīng)。

例3，男，25歲。因“呼吸衰竭，重癥肺炎”在外院重癥監(jiān)護(hù)病房經(jīng)氣管插管、亞胺培南/西司他丁鈉、莫西沙星、氟康唑等治療，診療過程中常規(guī)檢測HIV-Ab陽性確診陽性，CD+4T淋巴細(xì)胞絕對值23·(mm3)－1，轉(zhuǎn)入我院隔離治療。入院后診斷:重癥肺炎:耶氏肺孢子菌、細(xì)菌混合感染;艾滋病;隱性梅毒。給予復(fù)方磺胺甲唑1.44 g，po，q6h 治療耶氏肺孢子菌肺炎，青霉素240萬U，bid，驅(qū)梅等。病情穩(wěn)定后開始抗艾滋病病毒治療，選定方案為齊多夫定0.3 g，po，bid;拉米夫定0.3 g，po，qd 和奈韋拉平 0.2 g，po，qd，14 d 誘導(dǎo)期后減量為0.2 g，po，bid?？拱滩〔《局委煹?天感惡心伴少數(shù)嘔吐，嘔吐物量少，為正常胃內(nèi)容物，可耐受。第9天檢驗(yàn)外周全血細(xì)胞降低，醫(yī)生考慮骨髓抑制改齊多夫定為司他夫定30 mg，po，bid。藥師認(rèn)為由于我國自行生產(chǎn)并用于國家免費(fèi)治療項(xiàng)目的抗病毒藥物品種較少;患者出現(xiàn)藥物耐受(包括誘導(dǎo)耐藥、初始耐藥［4］)等特點(diǎn)，不可輕易更換治療方案。臨床經(jīng)驗(yàn)提示齊多夫定骨髓抑制貧血一般出現(xiàn)在治療后的4～6周，白細(xì)胞下降一般是治療后12～24周出現(xiàn)。此時復(fù)方磺胺甲唑已使用6周，故應(yīng)首先考慮骨髓抑制作用應(yīng)以磺胺類為主，聯(lián)合其他骨髓抑制藥強(qiáng)化了造血系統(tǒng)不良反應(yīng)?？紤]耶氏肺孢子菌肺炎療程已足，建議減少復(fù)方磺胺甲唑用量至 0.96 g·d-1預(yù)防復(fù)發(fā)，醫(yī)生未接受建議，繼續(xù)使用復(fù)方磺胺甲唑，改齊多夫定為司他夫定。外周血細(xì)胞持續(xù)下降，第15天出現(xiàn)粒細(xì)胞減少(0.35×109·L-1)，咽部充血，外耳道有膿性液體流出。藥師再次提出停用復(fù)方磺胺甲唑，并加用促白細(xì)胞生成藥、粒細(xì)胞輸注和加強(qiáng)全身支持等治療。醫(yī)生接受方案，患者全血細(xì)胞較快回升，病情逐步好轉(zhuǎn)。

例4，男，45歲。遺傳性血友病，長期使用美沙酮和凝血Ⅷ因子;確診HIV感染8 a，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療4 a，初治采用司他夫定+奈韋拉平+去羥肌苷方案，幾周前換用司他夫定+拉米夫定 +奈韋拉平方案，CD+4T淋巴細(xì)胞20%;惡性淋巴瘤彌漫大B型手術(shù)后;并發(fā)丙型肝炎病毒感染0.5 a。此次入院目的是惡性淋巴瘤彌漫大B型手術(shù)后化療。入院后選定CHOP化療方案，結(jié)合患者病理生理狀態(tài)給予總量75%為治療量。化療前加強(qiáng)營養(yǎng)支持，提高免疫力，水化防止環(huán)磷酰胺致出血性膀胱炎，堿化尿液預(yù)防尿酸性腎病，監(jiān)測肝腎功能觀察周圍神經(jīng)、心臟毒性等?；煹?個療程后出現(xiàn)骨髓抑制、消化道反應(yīng)、周身酸脹不適和低熱，繼而出現(xiàn)頭痛、牙齦痛、膝踝關(guān)節(jié)疼痛。血液科專家會診建議除暫緩第5個療程化療外給予聚乙二醇干擾素 α-2a 135 μg，ih，每周 1 次，利巴韋林 0.4 g，po，bid抗丙型肝炎病毒治療。藥師認(rèn)為患者肝功能尚可，目前雖然沒有使用干擾素的絕對禁忌證，但是干擾素不良反應(yīng)較多，患者有多項(xiàng)指標(biāo)均屬干擾素慎用范圍，如近期發(fā)熱、情緒不穩(wěn)定、并發(fā)HIV感染、骨髓抑制特別是化療后外周血白細(xì)胞一直波動在(1.5～3.5)×109·L-1之間，中性粒細(xì)胞絕對值一度降至0.19×109·L-1，血小板波動在(30 ～50)×109·L-1。利巴韋林可能加重反應(yīng)、凝血功能差膝踝關(guān)節(jié)經(jīng)常血腫、極度消瘦等。建議暫不進(jìn)行抗丙型肝炎病毒治療，加強(qiáng)對癥治療。奈韋拉平可能通過誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)降低美沙酮濃度，使之鎮(zhèn)痛作用減弱，出現(xiàn)戒斷癥狀可加用曲馬多鎮(zhèn)痛。骨髓抑制可給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子糾正等。但醫(yī)生遵會診意見給予抗丙型肝炎病毒治療。3周后因明顯的骨髓抑制和持續(xù)發(fā)熱、肌肉酸痛患者不能耐受而暫時中止抗丙型肝炎病毒治療，等待合適時機(jī)重啟治療方案。

2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)重點(diǎn)

2.1 藥物治療方案的制定 制定治療方案需要結(jié)合患者的醫(yī)療和個人資料進(jìn)行評估，把患者的利益放在第一位以制定最優(yōu)方案。兩性霉素B是多烯類抗真菌藥物，通過與真菌細(xì)胞膜上固醇的結(jié)合使膜通透性增加，細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)外漏達(dá)到殺滅真菌細(xì)胞。聯(lián)合用藥可以增加氟胞嘧啶滲入菌體，抑制核酸的合成，從而起到協(xié)同抗菌作用。隱球菌感染腦膜或腦實(shí)質(zhì)時，靜脈注射兩性霉素B難以透過血-腦脊液屏障，腦脊液濃度僅為血藥濃度的2%～4%，不能使腦脊液內(nèi)藥物濃度達(dá)到治療濃度［5］。需要考慮合并兩性霉素B椎管內(nèi)持續(xù)給藥、腦室注射或腰椎穿刺鞘內(nèi)給藥提高腦脊液內(nèi)兩性霉素B濃度加強(qiáng)療效，但不良反應(yīng)大。例1可用兩性霉素B脂質(zhì)體或兩性霉素B鞘內(nèi)注射給藥法，但脂質(zhì)體較貴，鞘內(nèi)給藥不良反應(yīng)大，普通兩性霉素B制劑聯(lián)合氟胞嘧啶雖可能使骨髓毒性增加，但此例患者適宜應(yīng)用。此例治療的成功表明在適當(dāng)干預(yù)下普通兩性霉素B治療亦可發(fā)揮良好療效。制定治療方案時，可能出現(xiàn)多種治療方案，選擇時需要根據(jù)經(jīng)驗(yàn)、患者條件和病理變化等綜合考慮，而非教條化地根據(jù)藥品說明書、藥理學(xué)課本來給藥，如例2克林霉素和乙胺嘧啶的使用、例3抗病毒治療方案的變更和對例4化療同期抗HIV聯(lián)合抗丙型肝炎病毒治療，操之過急導(dǎo)致治療失敗的教訓(xùn)等。

2.2 高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療開始的時機(jī)、方案選擇等艾滋病期患者CD+4T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)往往＜50·mL－1，無嚴(yán)重感染或嚴(yán)重感染控制后均需進(jìn)行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療。對于隱球菌感染者，如果過早開始高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，幾周后如果特異性免疫應(yīng)答重建可能誘導(dǎo)或強(qiáng)化炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致免疫重建炎癥綜合征(immune reconstitution inflammatory syndrome，IRIS)，易與隱球菌腦膜炎病情惡化混淆［2，6］。故藥師建議例1在病情穩(wěn)定、各項(xiàng)檢測指標(biāo)基本正常后，通常是有效抗真菌治療開始后6～8周啟動高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療可以最大限度避免IRIS的發(fā)生?？鼓孓D(zhuǎn)錄病毒藥物可以組成以2種核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥為骨架的聯(lián)合非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥或蛋白酶抑制藥方案或3種核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥方案等。高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療具體方案初定或換用時皆需綜合考慮藥物毒性、耐藥性及耐藥后方案的可替換性、方便可依從性等，實(shí)現(xiàn)個體化選藥。例1最終選擇了一線推薦方案［1，7］齊多夫定+拉米夫定+奈韋拉平;例2不能耐受齊多夫定，按指南建議予以司他夫定為替代藥，劑量調(diào)整為30 mg，bid，增加血淀粉酶、血清總膽固醇和三酰甘油復(fù)查項(xiàng);例3在抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物僅使用2周、未明確治療失敗或?qū)е鹿撬枰种撇涣挤磻?yīng)具體藥物之前替換藥物有欠慎重;例4考慮罹患多種疾病，用藥品種多，去羥肌苷不良反應(yīng)較大，與多種藥物間存在不良相互作用而換藥。如去羥肌苷與美沙酮聯(lián)用時濃度會降低約60%，很可能會導(dǎo)致去羥肌苷劑量不足、病毒抑制不完全和形成耐藥性等。在使用前應(yīng)與患者充分交流，明確治療的必要性，可能出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)和強(qiáng)調(diào)必要的定期檢查。

2.3 藥物不良反應(yīng)的提前干預(yù)和處理 艾滋病住院患者多數(shù)處于艾滋病期，CD+4T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)極低。常并發(fā)多系統(tǒng)機(jī)會性感染及腫瘤。患者基礎(chǔ)狀態(tài)差且常需大劑量、長療程的聯(lián)合用藥，故艾滋病期發(fā)生藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)的概率大大增加。例1給予兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶抗隱球菌，甘露醇降顱壓等治療期間先后出現(xiàn)靜脈炎、低鉀血癥、肝功能異常等不良反應(yīng)。針對靜脈炎，藥師認(rèn)為兩性霉素B、10%氯化鉀、20%甘露醇、左氧氟沙星靜脈滴注都有可能存在影響。兩性霉素B為主要治療用藥，總量需要＞3 g，否則治療效果差，復(fù)發(fā)率高［2］，可放慢兩性霉素B滴速，減少其他輸液總量，逐漸停用左氧氟沙星、甘露醇;輸液護(hù)理上謹(jǐn)慎操作，避免藥液外漏，同時局部紅腫處用膠布固定敷貼生馬鈴薯片與多磺酸粘多糖乳膏交替使用等處理。2周后靜脈炎好轉(zhuǎn)，最后兩性霉素B總量達(dá)3.5 g，隱球菌病臨床治愈。兩性霉素B導(dǎo)致的低鉀血癥比較難糾正［2］，合作團(tuán)隊(duì)事先對可能加重低鉀血癥的甘露醇、糖皮質(zhì)激素、甘草酸制劑用法用量作相應(yīng)調(diào)整，并提早給予多途徑鉀離子補(bǔ)充，未出現(xiàn)嚴(yán)重低鉀血癥。針對口腔真菌感染選用碳酸氫鈉液和制霉素粉漱口，康復(fù)新液治療口腔潰瘍?；颊呋謴?fù)良好。藥師考慮患者CD+4T淋巴細(xì)胞極低，建議在抗隱球菌治療6周后開始抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，醫(yī)生接受建議，患者用藥后未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療，并發(fā)耶氏肺孢子菌、弓形體、結(jié)核等感染的治療以及并發(fā)腫瘤的放射治療、化學(xué)治療都可能導(dǎo)致骨髓抑制。骨髓抑制不良反應(yīng)的出現(xiàn)往往令人防不勝防。不僅給患者帶來極大痛苦，而且導(dǎo)致白細(xì)胞減少，會干擾CD+4T淋巴細(xì)胞的生成［4］，甚至發(fā)生不能控制的感染，嚴(yán)重影響疾病的治療。臨床藥師在與醫(yī)護(hù)配合過程中需要加強(qiáng)宣傳，有意識地減少此類治療藥物的相互聯(lián)合。如在齊多夫定等逆轉(zhuǎn)錄酶抑制藥使用期間盡量避免同時使用復(fù)方磺胺甲唑、干擾素等具骨髓抑制作用的藥物，如果已經(jīng)合用最好中止或替換此類藥物，如復(fù)方磺胺甲唑可致維生素K、維生素B、葉酸缺乏，建議磺胺類使用期間合用B族維生素和甲酰四氫葉酸治療;化療期間避免其他不必要聯(lián)合用藥。艾滋病期患者一般消瘦、免疫力差，使用此類藥物之前宜給予營養(yǎng)支持，提高骨髓儲備功能;發(fā)生骨髓抑制后可給予促髓細(xì)胞生長因子藥、促紅細(xì)胞生長因子和促血小板生成藥等治療。

2.4 醫(yī)院多部門聯(lián)動增效 艾滋病病程長、預(yù)后不良，患者往往悲觀失望、沮喪、恐懼或精神抑郁。醫(yī)藥護(hù)團(tuán)隊(duì)在藥物治療之外增加與患者溝通談話次數(shù)，給予人道關(guān)懷和心理疏導(dǎo)，積極向患者宣傳使用藥物的注意事項(xiàng)、藥物不良反應(yīng)等，可以建立治療信心、提起患者對治療的重視和打消不必要的顧慮。如在高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療開始前預(yù)先告知可能出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)有惡心、乏力、全身不適、低熱等，大多數(shù)將在2～6周后緩解，以減輕患者顧慮。用藥有關(guān)的問題及時得以預(yù)防、發(fā)現(xiàn)和解決，防止藥害事件醫(yī)療糾紛，保障用藥安全。藥師需要不斷收集藥品信息，熟悉藥物治療方案，不輕易地或頻繁地質(zhì)疑醫(yī)生方案，及時為團(tuán)隊(duì)提供藥品信息保障藥物供給，為溝通醫(yī)藥護(hù)起到橋梁作用。

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