抗結(jié)核藥物性肝損害

盧水華，王琳，肖和平

(1.上海市公共衛(wèi)生臨床中心，201508;2.解放軍第85醫(yī)院，上海 200235;3.同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院，200433)

抗結(jié)核藥物性肝損害是指抗結(jié)核藥物經(jīng)消化道和靜脈等途徑進(jìn)入人體而導(dǎo)致的肝臟損害。多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道抗結(jié)核藥物性肝損害的發(fā)生率在3% ～10%，少數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)生率＞10%?？菇Y(jié)核藥物性肝損害經(jīng)及時(shí)處理，預(yù)后一般較好，但其中仍有0.40% ～1.50%的患者因?yàn)閲?yán)重肝損害死亡?？菇Y(jié)核藥物引起的肝損害降低了患者對(duì)治療的依從性，直接影響了結(jié)核病的防治效果［1］，應(yīng)引起高度重視。

1 抗結(jié)核藥物引起肝損害的頻率

各種抗結(jié)核藥物引起肝損害的頻率不同。日本的統(tǒng)計(jì)肝損害頻率高的藥物有利福平、丙硫異煙胺、吡嗪酰胺、氨硫脲、對(duì)氨基水楊酸等;肝損害頻率低的藥物有異煙肼;基本不發(fā)生肝損害的藥物有鏈霉素、卡那霉素、卷曲霉素、紫霉素、乙胺丁醇、環(huán)絲氨酸。WHO推薦的標(biāo)準(zhǔn)短程化療方案中，聯(lián)用利福平、異煙肼對(duì)肝損害等不良反應(yīng)有協(xié)同效應(yīng)［2］，異煙肼+利福平+吡嗪酰胺三聯(lián)用藥可增加肝損害的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［3］。

2 抗結(jié)核藥物性肝損害分型

抗結(jié)核藥物性肝損害可分為急性和慢性，其中急性肝損害占絕大多數(shù)，按國(guó)際藥物性肝損害RUCAM評(píng)分分型標(biāo)準(zhǔn)［4］分為3型。①肝細(xì)胞損害型:血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶≥2倍正常值上限，且丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/堿性磷酸酶 ≥5，臨床表現(xiàn)不典型，黃疸不明顯，可伴過(guò)敏癥狀，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高為其主要特征。②膽汁淤積型:血清堿性磷酸酶≥2倍正常值上限，或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/堿性磷酸酶≤2，又分為a.毛細(xì)膽管型，患者有結(jié)合膽紅素、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶輕微升高;b.肝毛細(xì)膽管型，患者有腹痛、發(fā)熱，類似急性黃疸性肝炎或膽道梗阻表現(xiàn)，還可有超敏反應(yīng)，年齡較大的患者易發(fā)生此類肝損害，代表藥物有阿莫西林/克拉維酸、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。③混合型:臨床及生化指標(biāo)介于肝細(xì)胞損傷型與膽汁淤積型之間，患者同樣也可有超敏反應(yīng)，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶/堿性磷酸酶在2～5之間，肝組織學(xué)提示肉芽腫生成。

ANDRADE等［5］研究表明，人白細(xì)胞抗原Ⅱ基因型影響藥物性肝損害的類型。王曉麗等［6］的研究顯示，抗結(jié)核藥物引起肝損害中，肝細(xì)胞型占25%，膽汁淤積型占35%，混合型占40%。

3 抗結(jié)核藥物性肝損害的發(fā)病機(jī)制

抗結(jié)核藥物的肝毒性的機(jī)制各不相同，且尚未完全明確?？赡艿臋C(jī)制包括代謝產(chǎn)物調(diào)節(jié)毒性、超敏反應(yīng)/自身免疫及調(diào)節(jié)內(nèi)皮病變作用，膽汁分泌受阻、小膽管的自身免疫性破壞，脂蛋白分泌減少，脂肪酸線粒體β氧化受阻，溶酶體磷酸酶阻滯，動(dòng)脈缺損引起膽管缺血，肝星狀細(xì)胞激活等?？傮w而論，藥物肝損害的機(jī)制包括藥物對(duì)肝臟的毒性損害、機(jī)體對(duì)藥物的特異質(zhì)方面兩個(gè)方面。

藥物對(duì)肝臟的損害包括直接損害和間接損害。直接損害的藥物多屬于原漿毒性，對(duì)肝細(xì)胞及細(xì)胞器無(wú)選擇性;間接損害包括免疫介導(dǎo)性肝損害、線粒體失能、肝星狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞放大藥物肝毒性作用等機(jī)制。機(jī)體對(duì)藥物的特異質(zhì)反應(yīng)是由于機(jī)體個(gè)體差異而非用藥不當(dāng)造成的藥物反應(yīng)過(guò)程，是由于一連串的偶然事件造成的，即“多點(diǎn)攻擊(multihit)”。特異質(zhì)反應(yīng)的發(fā)生包括了遺傳性因素和獲得性因素，遺傳性因素是由于遺傳基因差異使得某些個(gè)體肝臟藥酶系統(tǒng)與眾不同，呈現(xiàn)藥物代謝的個(gè)體差異，其中以細(xì)胞色素P450(CYP)的酶基因變異最為常見，其他如乙?；δ苋毕菖c2型N-乙?；D(zhuǎn)移酶失活有關(guān)，人群中存在乙?；煨秃吐蛢煞N類型。在乙?；驼?，INH肝損害的發(fā)病的危險(xiǎn)性較高［2］，另外巰氧化缺陷，谷胱甘肽合成缺陷等免疫系統(tǒng)的遺傳缺陷可能與藥物肝毒性有關(guān)，獲得性因素中包括年齡、性別、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、妊娠、慢型酒精濫用、藥物相互作用、自體并發(fā)的肝臟疾病或肝外疾病、炎癥反應(yīng)等均為相關(guān)因素［7］。

4 抗結(jié)核藥物性肝損害的處理

4.1 抗結(jié)核藥物性肝損害的診斷 藥物性肝損害的診斷為排除性診斷，發(fā)現(xiàn)肝功能異常后，首先詳細(xì)詢問(wèn)抗結(jié)核藥物和合并用藥的種類和過(guò)程、飲酒史、變態(tài)反應(yīng)史、家族成員藥物不良反應(yīng)史、用藥及停藥后出現(xiàn)不良反應(yīng)的時(shí)間、肝臟基礎(chǔ)疾病或其他疾病。通過(guò)影像學(xué)和生化、免疫檢查排除各種病毒、細(xì)菌、自身免疫性疾病、代謝性疾病、肝膽結(jié)石、感染、腫瘤以及局部或全身循環(huán)障礙。積極尋找提示藥物性肝損害的證據(jù)，血液中嗜酸粒細(xì)胞升高、肝組織嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)及肉芽腫形成，有時(shí)并發(fā)變態(tài)反應(yīng)，高度提示藥物性肝損害。患者停藥8 d內(nèi)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶下降50%是藥物性肝損害的有力證據(jù)。當(dāng)懷疑患者有其他潛在肝臟疾病或難以將藥物與肝損害聯(lián)系時(shí)，可行肝穿刺活檢。

4.2 治療原則 藥物性肝損害治療的關(guān)鍵是停用并防止重新給予引起肝損害的藥物，早期清除和排泄體內(nèi)藥物。對(duì)發(fā)生藥物性肝損害的患者應(yīng)加強(qiáng)支持治療，臥床休息，密切檢測(cè)肝功能等指標(biāo)，特別是監(jiān)測(cè)急性肝功能衰竭和進(jìn)展為慢性肝功能衰竭的征象。一般來(lái)說(shuō)，抗結(jié)核藥物引起的單項(xiàng)轉(zhuǎn)氨酶升高不超過(guò)正常值高限的3倍時(shí)，不需停用抗結(jié)核藥物，5～7 d復(fù)查肝功能，若復(fù)查繼續(xù)升高或超過(guò)正常值的3倍，暫?？菇Y(jié)核藥物，加用保肝降酶治療，轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常后，仍可繼續(xù)原方案抗結(jié)核治療，定期監(jiān)測(cè)肝功能，若再次出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，或出現(xiàn)肝功能檢查其他指標(biāo)的異常者，需避免使用相關(guān)藥物;若轉(zhuǎn)氨酶超過(guò)正常值的3倍，有癥狀或血膽紅素超過(guò)正常值的3倍，應(yīng)立即停用抗結(jié)核藥物，保肝治療密切觀察;若轉(zhuǎn)氨酶超過(guò)正常值的5倍，有明顯癥狀或血膽紅素超過(guò)正常值的5倍，應(yīng)立即停用抗結(jié)核藥物，積極保肝利膽治療，嚴(yán)重肝損害應(yīng)住院采取綜合治療措施［8］。

有研究表明，多因素Logistic回歸分析提示血清清蛋白、總膽汁酸、直接膽紅素、凝血酶原時(shí)間是影響預(yù)后的因素。血清清蛋白值越低，總膽汁酸、直接膽紅素、凝血酶原時(shí)間值越高則預(yù)后可能越差［6］。

4.3 治療藥物 治療藥物性肝損害可選擇的藥物有抗氧化藥、保護(hù)性物質(zhì)前體、阻止損傷發(fā)生過(guò)程的干預(yù)藥或膜損傷的修復(fù)藥等。其中多烯磷脂酰膽堿能使受損的肝功能和酶活力恢復(fù)正常，促進(jìn)肝組織再生，調(diào)節(jié)肝臟的能量平衡，轉(zhuǎn)化中性脂肪和膽固醇;甘草甜素類具有較強(qiáng)的抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜及改善肝功能的作用;熊去氧膽酸有穩(wěn)定細(xì)胞膜，免疫調(diào)節(jié)及線粒體保護(hù)作用，促進(jìn)膽酸在細(xì)胞和膽小管的運(yùn)輸;水飛薊素具有抗過(guò)氧化活性，穩(wěn)定肝細(xì)胞膜，增強(qiáng)肝細(xì)胞的修復(fù)能力和再生能力;還原型谷胱甘肽能加速自由基的排泄，有助于減輕毒副作用，保護(hù)肝臟的合成、解毒、滅活激素等功能，并促進(jìn)膽酸代謝;腺苷蛋氨酸可通過(guò)轉(zhuǎn)甲基作用，增加膜磷脂的生物合成，增加膜流動(dòng)性，加快膽酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，同時(shí)通過(guò)轉(zhuǎn)硫基作用增加肝細(xì)胞的解毒作用和對(duì)自由基的保護(hù)作用等;前列腺素E作為一種抗氧化藥可用于藥物型肝損害的輔助治療。另外，糖皮質(zhì)激素在藥物誘導(dǎo)的肝損害患者中可考慮使用，尤其有免疫高敏感性證據(jù)的患者。切忌盲目使用護(hù)肝藥物，以免增加肝臟負(fù)擔(dān)。

4.4 肝損害并發(fā)變態(tài)反應(yīng) 抗結(jié)核藥物的變態(tài)反應(yīng)有:發(fā)熱、藥物疹、剝脫性皮炎、流感樣綜合征、過(guò)敏性休克等同時(shí)并發(fā)肝損害，處理肝損害的原則同上，過(guò)敏問(wèn)題需要做相應(yīng)處理，剝脫性皮炎和過(guò)敏性休克必須及時(shí)使用糖皮質(zhì)激素以免發(fā)生死亡的危險(xiǎn)。

4.5 重癥藥物性肝炎與肝功能衰竭 國(guó)內(nèi)外均有利福平引起急性肝細(xì)胞壞死性肝炎發(fā)生肝功能衰竭而迅速死亡的報(bào)道。對(duì)重癥肝炎應(yīng)積極治療搶救，避免肝功能衰竭，盡快轉(zhuǎn)入重癥肝病科監(jiān)護(hù)治療。停用全部肝損害的藥物，維持水、電解質(zhì)及熱量平衡，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，靜脈輸注鮮血、清蛋白，采取胰高糖素-胰島素療法，給予促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素、前列腺素E，補(bǔ)充生理性代謝物質(zhì)三磷腺苷、輔酶A等，改善微循環(huán)，控制出血，糾正氨基酸代謝紊亂，預(yù)防和控制肝性腦病、繼發(fā)感染、低血糖及腎功能不全等，認(rèn)真評(píng)估患者病情，積極進(jìn)行人工肝支持治療，部分患者需進(jìn)行肝移植治療。

5 確定肝損害的藥物

由于抗結(jié)核治療為多種藥物聯(lián)合治療，具體藥物的確定方法有①直接鑒別法:發(fā)生肝損害后停用全部抗結(jié)核藥物，待肝損害恢復(fù)后，開始試用一種藥物，若有肝損害反應(yīng)，則該藥為肝損害的藥物，如無(wú)肝損害反應(yīng)，再試用另外一種藥物;②間接鑒別法:出現(xiàn)肝損害后，開始只停用一種肝損害可疑藥物，如肝損害反應(yīng)消失，即可明確肝損害藥物，如不消失，再停用另外一種藥物，直至明確肝損害藥物。前者多用于重癥患者，后者適用于輕癥患者，如單項(xiàng)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，或單項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室所見的黃疸，或只有這兩項(xiàng)肝損害而無(wú)變態(tài)反應(yīng)的患者。需要注意的是利福平導(dǎo)致肝損害時(shí)，停用后肝功能恢復(fù)，第二次再用往往會(huì)發(fā)生比第一次更為嚴(yán)重的肝損害，甚至導(dǎo)致死亡的危險(xiǎn)，因此，原則上禁止利福平作激惹試驗(yàn)或脫敏試驗(yàn)。

6 原有肝損害患者抗結(jié)核藥物的選擇應(yīng)用

6.1 可用的藥物 原有肝損害時(shí)應(yīng)首選不損害肝或基本不損害肝的抗結(jié)核藥物，如氨基苷類的基本不發(fā)生肝損害的藥物有鏈霉素、卡那霉素、卷曲霉素、紫霉素、乙胺丁醇及環(huán)絲氨酸。另外乙胺丁醇除偶可引起黃疸，基本屬于不損害肝的藥物，臨床證明是有效的。WHO在2008年出版的《耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南2008年緊急修訂版》中對(duì)抗結(jié)核藥物進(jìn)行了5組分類［9］，其中亞胺培南及利奈唑胺列為可用藥物。

6.2 慎用的藥物 如異煙肼、莫西沙星、左氧氟沙星、氯法齊明、克拉霉素、阿莫西林/克拉維酸等，應(yīng)慎重使用這些藥物并注意密切觀察病情變化。

6.3 忌用的藥物 如利福平、吡嗪酰胺、丙硫異煙胺、對(duì)氨基水楊酸、氨硫脲，一般不用或忌用。

在選擇藥物進(jìn)行合理的抗結(jié)核治療的同時(shí)，要同時(shí)注重原發(fā)疾病的治療及營(yíng)養(yǎng)、支持和免疫治療［10］。

7 抗結(jié)核藥物性肝損害的預(yù)防

抗結(jié)核治療前應(yīng)當(dāng)常規(guī)做肝功能檢查，推薦做乙型肝炎病毒檢查;治療過(guò)程中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能;有肝病史的患者，要選擇應(yīng)用對(duì)肝臟損害少的藥物;乙型肝炎病毒感染陽(yáng)性患者使用利福平等藥物需謹(jǐn)慎，部分患者需要抗病毒治療;老年、女性、營(yíng)養(yǎng)不良、糖尿病、嗜酒、低氧的肺結(jié)核患者和高原地區(qū)的肺結(jié)核患者是抗結(jié)核藥物出現(xiàn)肝損害的高危人群，應(yīng)少用或慎用肝臟損害多的抗結(jié)核藥物。改變用藥方法，如老年人減少用藥劑量，異煙肼減量為200 mg·d-1，利福平劑量減半使用，可取得與常規(guī)劑量同樣的效果［11］。注意個(gè)體差異，各種藥物均可造成肝臟毒性作用，一方面應(yīng)避免不當(dāng)用藥，另一方面更需要關(guān)注個(gè)體差異造成的藥物中毒反應(yīng)。

預(yù)防治療:用藥物預(yù)防抗結(jié)核藥物性肝損害的文獻(xiàn)不少，但缺乏循證醫(yī)學(xué)研究。在有藥物性肝損害易感因素如老年女性患者、曾經(jīng)出現(xiàn)肝損害患者、合并可能導(dǎo)致肝損害的藥物患者、存在相關(guān)基礎(chǔ)疾病如患有免疫缺陷綜合征、乙型肝炎或丙型肝炎等感染性疾病患者、存在環(huán)境因素如飲酒、營(yíng)養(yǎng)不良等患者及存在遺傳易感性等因素時(shí)，建議給予預(yù)防治療。

8 存在的問(wèn)題

我國(guó)目前尚沒有針對(duì)抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)的補(bǔ)償機(jī)制，抗結(jié)核藥物性肝損害，尤其因此導(dǎo)致的死亡病例，常使結(jié)核病防治機(jī)構(gòu)陷入醫(yī)療糾紛，影響到國(guó)家結(jié)核病防治規(guī)劃的落實(shí)。越來(lái)越多的研究關(guān)注抗結(jié)核藥物性肝損害，但是由于我國(guó)對(duì)抗結(jié)核藥物性肝損害的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未與國(guó)際診斷標(biāo)準(zhǔn)接軌，診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，影響了研究結(jié)果的普遍性和外推性。目前國(guó)際上用于診斷藥物性肝損害的常用診斷標(biāo)準(zhǔn)表，如Maria評(píng)分表、經(jīng) Danan改良的 RUCAM評(píng)分表、源于日本的DDW-J診斷標(biāo)準(zhǔn)等，在國(guó)內(nèi)已經(jīng)廣泛地被消化科和肝病科采用，但是均沒有被結(jié)核科醫(yī)生采用［1］。應(yīng)盡快確立適合我國(guó)國(guó)情又符合國(guó)際規(guī)范的抗結(jié)核藥物性肝損害的識(shí)別、診斷標(biāo)準(zhǔn)、分型標(biāo)準(zhǔn)及治療規(guī)范。

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