他汀類藥物預(yù)防對比劑腎病的研究進展

范金英 李世英

1 山東省煙臺市煙臺山醫(yī)院心內(nèi)科 264001； 2 北京安貞醫(yī)院心內(nèi)科

介入治療中對比劑對腎臟的影響導(dǎo)致的對比劑腎病（contrast induced nephropathy，CIN）是個重要的臨床問題。CIN的診斷標準尚不統(tǒng)一，多是在排除其他導(dǎo)致腎功能惡化原因后，應(yīng)用含碘對比劑2～3d內(nèi)SCr水平較基線水平升高≥25%或0.5 mg／dl（44.2mmol／L）［1］。Nash等報道 CIN 是院內(nèi)獲得性腎功能衰竭的第3位原因［2］，一旦發(fā)生該病將延長住院時間，增加致殘率和死亡率。

防止對比劑腎病的方法很多，水化治療是目前唯一得到公認的策略，還包括N乙酰半胱氨酸、碳酸氫鈉、氨茶堿和他汀類藥物等。其中他汀類藥物作為β－羥－β－甲基戊二酰輔酶 A（HMG－CoA）還原酶選擇性抑制劑，獨立于有效的控制膽固醇水平之外，還抑制炎癥反應(yīng)、改善內(nèi)皮功能，改善冠心病患者和冠狀動脈介入治療患者的預(yù)后。

1 對比劑腎病的發(fā)病機理

盡管CIN的病理發(fā)生機制還不完全明了，缺血、炎癥和氧化應(yīng)激是可能涉及的機制。對比劑負荷后，腎血管有一個短暫的舒張，之后腎血管強烈而持續(xù)地收縮，腎血流減少。血管緊張素、血管加壓素和內(nèi)皮素似乎都參與了這個過程［3］。再是對比劑對腎小管上皮細胞的直接損害，氧自由基、促炎細胞因子、補體激活介導(dǎo)，進一步導(dǎo)致胞漿空泡形成、壞死、間質(zhì)性炎癥，以及蛋白沉淀物導(dǎo)致的腎小管堵塞。

2 他汀類藥物預(yù)防對比劑腎病的可能機制

2.1 他汀類藥物抑制炎癥反應(yīng)，保護內(nèi)皮功能 他汀藥物的降脂作用往往需要數(shù)日才能發(fā)揮作用，但數(shù)小時即可抑制炎癥反應(yīng)［4］，24h內(nèi)即可顯著改善內(nèi)皮功能，減少對比劑腎病的發(fā)生危險。有研究顯示，阿托伐他汀對高敏C反應(yīng)蛋白的抑制獨立于血脂的變化之外，并且與劑量相關(guān)，大劑量的阿托伐他汀通過抑制核因子B（促炎介質(zhì)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子），進一步的顯著減少高敏C反應(yīng)蛋白，從而抑制C反應(yīng)蛋白介導(dǎo)的趨化因子的分泌、細胞黏附分子的上調(diào)和趨化而發(fā)揮抗炎作用［5］，減少活化氧自由基的產(chǎn)生，保護預(yù)防補體介導(dǎo)的損傷，增加NO的生物合成，從而改善內(nèi)皮功能，減少對比劑腎病的發(fā)生。另一方面ACS患者血液中富含活化CD4T淋巴細胞，可以誘導(dǎo)內(nèi)皮損害，導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定。早期他汀治療可以抑制動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)T淋巴細胞誘導(dǎo)的內(nèi)皮細胞凋亡和損害，以此預(yù)防心血管事件。

2.2 他汀類藥物對腎臟血流動力學的調(diào)整 對比劑負荷后，腎血管強烈而持續(xù)地收縮，存在缺血再灌注損傷的問題。他汀類藥物誘導(dǎo)血管緊張素受體的下調(diào)，減少內(nèi)皮素的合成，促進NO的合成和釋放，降低對比劑負荷后血管持續(xù)收縮的程度，減輕腎缺血。最近Liuni等的人類在體研究發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀通過上調(diào)環(huán)氧化酶2途徑改善缺血后再灌注血管內(nèi)皮細胞的功能。高濃度的阿托伐他汀可以抑制有血管內(nèi)皮生長因子介導(dǎo)的人類臍靜脈內(nèi)皮細胞的增殖，而低濃度不影響其增殖。它能防止缺氧所導(dǎo)致的一氧化氮合酶表達的減少，并且在局部缺血后，使腎小管水平有特殊的組織保護作用和改善腎臟血流動力學的作用。

3 他汀類藥物臨床循證醫(yī)學證據(jù)

一項多中心注冊研究［6］對29 409例接受冠狀動脈介入治療的冠心病患者進行分析，顯示術(shù)前接受他汀治療的患者發(fā)生CIN的概率較低（4.37%VS 5.93%；P＜0.000 1），并且PCI術(shù)后需要透析的腎病患者較少（0.32VS 0.49；P＝0.03）。多元分析顯示應(yīng)用他汀與CIN降低相關(guān)（OR：0.87；95%CI：0.77～0.99；P＝0.03）。他汀類藥物對預(yù)防對比劑腎病呈劑量依賴。Xinwei等［5］進行的隨機對照開放研究，將急性冠狀動脈綜合征患者隨機分組，冠狀動脈介入之前分別口服新伐他汀80mg或20mg，大劑量對腎臟保護更明顯，不僅減輕急性腎損傷，而且利于血肌酐水平的快速恢復(fù)。

Patti等［7］隨機錄入434例PCI患者，根據(jù)術(shù)前他汀的用藥情況將患者分層（260例患者既往曾經(jīng)接受他汀治療，174例患者既往未用過他?。?，隨訪最長4年。他汀治療患者CIN發(fā)生率較低（分別是3%VS 27%，P＜ 0.000 1），對應(yīng)風險降低90%（OR，0.10；95%CI，0.02～0.18；P＝0.000 1），介入治療術(shù)后肌酐清除率較好［（80±25）ml／min VS（65±19）ml／min；P＜0.000 1］，基礎(chǔ)肌酐清除率低于40ml／min沒有這個優(yōu)勢（CIN的OR是0.42；95%CI：0.1～2.8；P＝0.37）。多元回歸分析［8］顯示女性、糖尿病、既往心肌梗死、基礎(chǔ)血水平升高、基礎(chǔ)肌酐清除率降低和對比劑劑量與CIN風險增加的獨立的相關(guān)因素。在這項4年的長期隨訪中，介入治療術(shù)前接受他汀治療的患者與不接受他汀治療的患者相比發(fā)生心血管事件（心源性死亡、心肌梗死、反復(fù)冠脈血管重建）降低，接受他汀治療并且無CIN的患者4年無事件生存最好（95%，P≤0.015 VS other groups），沒有接受他汀并且發(fā)生了CIN的患者最差（53%，P≤0.018VS other groups）。接受他汀治療并且發(fā)生CIN患者的生存與沒有接受他汀治療也沒有發(fā)生CIN患者相似，證明他汀對CIN預(yù)防轉(zhuǎn)化為預(yù)后的改善。

Pattii等的研究顯示他汀治療患者CIN發(fā)生率較低（分別是3%VS 27%，P＜0.000 1），對應(yīng)風險降低90%，但亞組分析顯示他汀對肌酐清除率＜40ml／min的患者沒有明顯的保護作用。冠狀動脈造影介入治療術(shù)前負荷劑量阿托伐他汀不能減少慢性腎功能不全患者對比劑腎病的發(fā)生，可能與進展期腎功能不全不可逆的機制有關(guān)。另外應(yīng)用負荷量之前他汀藥物負荷的總劑量和持續(xù)時間也是影響因素之一。Xinwei等［9］辛伐他汀80mg組患者術(shù)前總量至少達400mg，至少維持5d，而Jo等［8］的研究圍術(shù)期辛伐他汀總量160mg，術(shù)前應(yīng)用最多1d，40mg，1次／12h口服，這2項研究同樣應(yīng)用辛伐他汀，但總用量及術(shù)前維持時間存在差異，這是否對研究結(jié)果差異構(gòu)成影響還不清楚。

4 結(jié)論和展望

他汀類藥物有預(yù)防減低對比劑腎病的發(fā)生，但對于慢性腎功能不全患者沒有顯示明顯的優(yōu)勢。并且不同他汀藥物及不同的負荷劑量和持續(xù)時間對研究結(jié)果的影響還需要闡明。

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