瑞芬太尼在器官功能不全患者中的應用

曹振剛（綜述），徐桂萍（審校）

（1．新疆醫(yī)科大學研究生院，烏魯木齊 830000;2．新疆自治區(qū)人民醫(yī)院麻醉科，烏魯木齊 830001）

瑞芬太尼是一種新型超短效的μ阿片受體激動劑。自1996年應用于臨床麻醉以來其在體內代謝不依賴于肝、腎功能，具有良好的可控性并廣泛地應用各類手術麻醉［1］。特別是在肝功能不全、肝臟移植、腎功能不全、腎臟移植等患者的麻醉時，可作為阿片類藥物的首選藥。在心、肺功能不全患者及腦挫傷患者的麻醉中的應用近年也日益增加?，F(xiàn)就瑞芬太尼在器官功能不全患者中的應用綜述如下。

1 瑞芬太尼在心功能不全患者中的應用

心功能不全是指各種致病因素作用下心臟的收縮和（或）舒張功能發(fā)生障礙，使心排血量絕對或相對下降，以致不能滿足機體代謝需要的病理、生理過程。心功能不全的患者麻醉的最基本要求是維持心血管功能的穩(wěn)定。Desouza等［2］指出，瑞芬太尼在心胸手術中應用雖有利于早期拔管，但在30例心功能Ⅲ級以上冠狀動脈搭橋術患者中以1μg/kg誘導及0．1～0．2 μg/（kg·min）持續(xù)泵入，結果 6 例患者出現(xiàn)嚴重心動過緩（心率﹤30次/min），經(jīng)停藥和給予麻黃堿后恢復。Myles等［3］比較了瑞芬太尼0．83μg/（kg·min）與小劑量芬太尼12μg/（kg·min）、中等劑量芬太尼24μg/（kg·min）麻醉對冠狀動脈旁路移植術患者圍術期應激反應、術中尿量及術后心肌梗死的影響，結果顯示:各組術中高血壓發(fā)生率分別為7%、42%、39%，瑞芬太尼組高血壓發(fā)生率明顯較低;低血壓發(fā)生率為66%、25%、30%，瑞芬太尼組較高;血漿皮質醇分泌水平明顯低于小劑量芬太尼組（0．2 μmol/min vs 1．5 μmol/min）;各組術中尿量分別為400、224、266 mL/h，瑞芬太尼組明顯高于其他兩組。瑞芬太尼組術后無心肌梗死發(fā)生，而小劑量芬太尼則有3例（占13%）術后發(fā)生心肌梗死，該研究還顯示瑞芬太尼并不增加患者的住院時間與醫(yī)療費用。有關量-效關系以往研究發(fā)現(xiàn)［4］，當瑞芬太尼劑量在2μg/kg時，收縮壓和心率有輕微的變化，當瑞芬太尼劑量＜10μg/kg麻醉誘導時可使血壓下降10%～40%，心率輕微減慢。瑞芬太尼和其他藥物共同應用時，出現(xiàn)明顯地血壓下降和心動過緩。盡管有臨床研究證實在低風險的心臟患者中使用中小劑量的阿片類藥物并不增加術后并發(fā)癥的發(fā)病率［5］，但由于其可引起嚴重的心動過緩及低血壓使循環(huán)不穩(wěn)定，加之尚無統(tǒng)一具體的中小劑量標準。因此，瑞芬太尼在心功能不全患者手術選擇阿片類鎮(zhèn)痛藥時常不作為首選。

2 瑞芬太尼在肝功能不全的患者中的應用

藥物或毒物進入體內后與一般均經(jīng)肝細胞內的P450酶系及與一些基團（如葡萄糖醛酸、硫酸酯甲基、巰基、甘氨酸、芳香基等）結合而解毒。麻醉藥物若由肝臟代謝則在選擇時盡量不用或調整劑量。藥物在體內的代謝轉化主要是 P450酶系。然而。P450是肝臟產生的主要氧化酶之一，肝功不全時其合成必然會受影響［6］。Eck等［7］報道，1例出生 7周，體質量3．6 kg，35周早產的肝硬化肝功能衰竭患兒，瑞芬太尼（0．38～0．75）μg/（kg·min）連續(xù)輸注18 h，停藥后藥物的臨床作用消除迅速，符合瑞芬太尼用于成人嚴重肝臟疾病藥代動力學研究結果。Navapurkar等［8］對肝移植患者靜脈注射瑞芬太尼的藥代中動力學研究及魯開智［9］對國人的研究均顯示“無肝”狀態(tài)下的藥代動力學特征與原肝功能不全的病態(tài)肝臟和移植肝臟狀態(tài)下基本一致，提示瑞芬太尼可能存在明顯的肝外代謝和較小量的肝內代謝。因瑞芬太尼化學結構為哌啶環(huán)上連接一個酯的結構，其容易被血液中和組織中的非特異性酯酶所水解，水解的廓清終末 t1/2為8．8～40 min，若血漿膽堿酯酶受到抑制或功能不良時，它的分解并不受影響［10］。故肝功能不全患者在選擇阿片類鎮(zhèn)痛藥時瑞芬太尼可作為首選。

3 瑞芬太尼在腎功不全的患者中的應用

各種因素引起腎功能不全時，會出現(xiàn)多種代謝產物、藥物及毒物在體內蓄積，水、電解質和酸堿平衡紊亂以及腎的分泌功能障礙。腎功能不全甚至腎功能衰竭的患者在麻醉手術中合理選擇鎮(zhèn)痛藥物是麻醉醫(yī)師面臨的一大挑戰(zhàn)。瑞芬太尼主要被紅細胞和組織中的非特異性酯酶分解，消除基本不依賴肝腎功能［11］，但代謝物瑞芬太尼酸90%經(jīng)腎臟排泄，在腎功能嚴重受損時 （內生肌酐清除率﹤10 mL/min），瑞芬太尼酸在體內易產生蓄積［12］。動物實驗表明，代謝物完全無生物活性［10］，清除率不依賴于肝腎功能。Carmona-Garcia等［13］通過對腎移植手術的麻醉中應用瑞芬太尼研究顯示，其藥代動力學與健康人相比無顯著性差異，只是對通氣抑制效應更敏感，可能與血漿蛋白含量低、不結合部分增加有關。左新華等［14］對16例腎功能正常行其他下腹部手術患者和16例終末腎衰竭患者行腎移植術者全身麻醉蘇醒情況的研究中觀察到兩組蘇醒情況無顯著性差異，因為兩組手術時間均在4 h內未觀察到代謝產物蓄積引起的阿片類殘余作用。因此，瑞芬太尼對腎功能不全患者的麻醉是安全的，但其代謝產物瑞芬太尼酸的 t1/2β在腎衰竭患者明顯延長，如長時間輸注在體內蓄積達一定程度可能發(fā)揮阿片類藥物效應［12］。

4 瑞芬太尼在肺功能不全的患者中的應用

瑞芬太尼的呼吸抑制效應呈計量依賴性［15，16］。隨其劑量增加，會出現(xiàn)呼吸頻率和潮氣量的減低，脈搏血氧飽和度的降低和呼氣末二氧化碳的升高［17］。在無外界刺激的情況下以0．05～0．1μg/（kg·min）滴注，每分鐘通氣量下降50%［18］。即使發(fā)生呼吸深度抑制時，停藥后10 min內自主呼吸恢復良好，無組織胺釋放。王竹梅等［19］通過對8例呼吸功能不全的老年患者進行瑞芬太尼和丙泊酚靶控輸注研究證實，瑞芬太尼和丙泊酚復合全靜脈麻醉后蘇醒快而完全，自主呼吸恢復良好，脈搏血氧飽和度維持正常。因此，在有良好輔助通氣的情況下可以用于肺功能不全及呼吸衰竭時機械通氣的有效鎮(zhèn)痛藥物，可避免其他長效阿片類藥物的引起蘇醒延遲及低氧血癥并發(fā)癥。

5 瑞芬太尼在腦挫裂傷患者中的應用

瑞芬太尼因獨特的代謝特點非常適用于神經(jīng)外科手術，因范圍涉及運動、語言等中樞，需要術中和術后及時或盡早評估手術效果以及神經(jīng)功能狀態(tài)，快速評判預后和預測可能發(fā)生的問題，所以要求提供一種適宜、多層次麻醉深度的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜水平［20］。Hoffman等［21］研究發(fā)現(xiàn)，瑞芬太尼與阿芬太尼兩者全對腦血流量和腦代謝性氧需要量無顯著性差異，但瑞芬太尼組的腦血流量恢復較快。瑞芬太尼不影響顱內壓，但大劑量的瑞芬太尼可因抑制循環(huán)功能而導致腦灌注壓下降。袁愛武等［22］研究證實重型顱腦損傷圍術期S100β蛋白含量瑞芬太尼組顯著低于芬太尼組，具有腦保護作用。近年，有研究表明瑞芬太尼也適合用于清醒開顱術［23］，而且瑞芬太尼優(yōu)于芬太尼，前者鎮(zhèn)痛完善，并發(fā)癥少，不易發(fā)生二氧化碳潴留。因此，瑞芬太尼很適合于腦挫裂傷患者開顱手術的麻醉。

6 小結

瑞芬太尼因起效快、鎮(zhèn)痛作用強、劑量易控制、代謝不依賴肝腎功能、代謝快無蓄積等特點應用范圍不斷擴大。特別在肝功能不全，甚至在晚期肝硬化接受肝臟移植手術患者及腎功能不全患者手術麻醉中應用十分廣泛。由于瑞芬太尼可控性較好且不影響腦血流量、顱內壓及腦代謝，因此，亦廣泛應用于神經(jīng)外科手術的麻醉。在心功能不全患者手術麻醉中應用近些年有所增加。相對而言，瑞芬太尼在肺功能不全患者手術麻醉中的應用報道較少，有待進一步關注?？傊?，瑞芬太尼在器官功能不全的患者手術麻醉中有廣闊的應用前景。

［1］Glass PSA，Shafer SL，Reves JG．Intravenous drug delivery system［M］．15th ed．New York:Churchill livingstone，2001:377-411．

［2］Desouza G，Lewis MC，TerRiet MF，etal．Severe bradycardia after remifentanil［J］．Anesthesiology，1997，87（4）:1019-1020．

［3］Myles PS，Hunt JO，F(xiàn)letcher H，etal．Remifentanil，fentanyl，and cardiac surgery:a double-blinded，randomized，controlled trial of costs and outcomes［J］．Anesth Analg，2002，95（4）:805-812．

［4］盛婭儀，徐振邦．瑞芬太尼的藥理學和臨床應用［J］．中國新藥與臨床雜志，2001，20（2）:142-146．

［5］Berry PD，Thomas SD，Mahon SP，etal．Myocardial ischaemia after coronaryartery bypass grafting:early vs late extubation［J］．Br J Anaesth，1998，80（1）:20-25．

［6］徐淑云．臨床藥理學［M］．3版．北京:人民衛(wèi)生出版社，2006:14．

［7］Eck JB，Lynn AM．Use of remifentanil in infants［J］．Paediatr Anaesth，1998，8（5）:437-439．

［8］Navapurkar VU，Archer S，Gupta SK，etal．MetabolisMof remifentanil during liver transplantation［J］．Br JAnaesth，1998，81（6）:881-886．

［9］魯開智．肝移植無肝期瑞芬太尼的藥代動力學特點［J］．重慶醫(yī)學，2006，35（8）:675-676．

［10］Glass PS，Gan TJ，Howell S．A review of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of remifentanil［J］．Anesth Analg ，1999，89（4）:S7-S14．

［11］Kabbaj M，Varin F．Simultaneous solid-phase extraction combined with liquid chromatographywith ultravioletabsorbance detection for the determination of remifentanil and itsmetabolite in dog plasma［J］．J chromatogr B Technol Life Sci，2003，783（1）:103-111．

［12］Hoke JF，Shlugman D，Dershwitz M，etal．Pharmacokinetics and pharmacodynamics of remifentanil in persons with renal failure compared with healthy volunteers［J］．Anesthesiology，1997，87（3）:533-541．

［13］Carmona-Garcia P，Peleteiro-Pensado A，Jimenez La Fuente C，et al．Anesthesia with propofol，remifentanil and cisatracuriuMin renal transplantation［J］．Rev Esp Anestesiol Reanim，2003，50（7）:356-359．

［14］左新華，王明安．瑞芬太尼用于腎功能正常和腎功能衰竭者麻蘇醒的觀察［J］．現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2005，21（2）:142-143．

［15］Bernards CM，Knowlton SL，Schmidt DF，etal．Respiratory and sleep effects of remifentanil in volunteerswithmoderate obstructive sleep apnea［J］．Anesthesiology，2009，110（1）:41-49．

［16］Mingo OH，Ashpole KJ，Irving CJ，etal．Remifentanil sedation for awake fibreoptic intubation with limited application of local anaesthetic in patients for elective head and neck surgery［J］．Anaesthesia，2008，63（10）:1065-1069．

［17］Hudson PC，Norman AT，F(xiàn)reeman DJ．Remifentanil for fibre-optic intubation:dose considerations［J］．Anaesthesia，2009，64（2）:221-222．

［18］Bailey PL，Eganr D，Stanley TtI．Intravenous opioid anesthetics［M］．15th ed．New York:Churchill Livingstone，2000:32376．

［19］王竹梅，馬燕，楊燁，等．瑞芬太尼異丙酚靶控輸注用于老年肺功能不全病人的麻醉及護理［J］．護士進修雜志，2005，20（9）:828-829．

［20］金海，蔣京京．瑞芬太尼在神經(jīng)外科手術麻醉中的應用進展［J］．臨床軍醫(yī)雜志，2008，36（3）:451-453．

［21］Hoffman WE，CunninghaMF，James MK，etal．Effects of remifentanil，a new short-acting opioid，on cerebral blood flow，brain electrical activity，and intracranial pressure in dogs anesthetized with isoflurane and nitrous oxide［J］．Anesthesiology，1993，79（1）:107-113．

［22］袁愛武，覃軍．瑞芬太尼對重型顱腦損傷圍術期SI00β蛋白含量的影響［J］．齊齊哈爾醫(yī)學院學報，2009，30（13）:1541-1542．

［23］Sarang A，Dinsmore J．Anaesthesia for awake craniotomy-evolution of atechnique that facilitates awake neurological testing［J］．Br J Anaesth，2003，90（2）:161-165．