扛板歸抗肝纖維化作用的研究進展

曹慶生，陳光煜（綜述），朱 華（審校）

（1．桂林醫(yī)學院，廣西 桂林 541001;2．廣西中醫(yī)學院，南寧 530001）

我國是肝炎的高發(fā)區(qū)，近年由于生活水平的提高，飲酒、高脂飲食等導致的肝損傷也在與日俱增。這些因素長期反復刺激，可致肝纖維化。肝纖維化是慢性肝病的共同病理改變，它不僅是慢性肝病向肝硬化發(fā)展的必經之路，而且貫穿于肝硬化的始終，甚至發(fā)展到肝癌。目前西醫(yī)針對肝纖維化的治療雖可抑制肝纖維化，但一般僅針對一種機制且毒性較大，治療費用昂貴，導致臨床應用受限。近年研究顯示［1］，中草藥治療肝纖維化具有多靶點 、多環(huán)節(jié)、多層次的優(yōu)勢且不良反應少，所以開發(fā)中藥有廣闊的前景。中藥扛板歸系蓼科蓼屬植物扛板歸的全草，又名貫葉蓼、河白草、蛇見退等，全國均有分布?？赴鍤w用途十分廣泛，常用來治療癤腫、乳腺炎、百日咳、瀉痢、黃疸、腎炎水腫、跌打腫痛、吐血、便血、慢性濕疹、毒蛇咬傷等疾?。?］。民間驗方配龍膽草，清利肝膽濕熱，治療濕熱黃疸之效尤佳?，F(xiàn)就扛板歸抗肝纖維化作用的研究進展予以綜述。

1 肝纖維化的發(fā)病機制

1．1 肝星狀細胞活化 各種因素導致肝損傷時，肝細胞外基質（extracellularmatrix，ECM）合成增加，分泌減少，造成肝內ECM積累，最后導致肝纖維化，甚至肝硬化［3］。其中，肝星狀細胞（hepatic stellate cell，HSC）的激活是肝纖維化的中心環(huán)節(jié)。研究證明［4］，HSC激活形成的肌纖維樣細胞是肝纖維化的主要來源細胞，肌成纖維細胞樣細胞能合成肝ECM并表達平滑肌肌動蛋白。HSC既是肝纖維化合成ECM的主要來源，又是分泌基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）及基質金屬蛋白酶抑制劑（tissue inhibitor of matrix metalloproteinases，TIMPs）的主要來源，在肝纖維化中起著重要作用。HSC的來源:①肝臟內細胞。位于肝竇Disse間隙的HSC和位于匯管區(qū)的成纖維細胞。②上皮-間質轉化。肝損傷時所釋放的轉化生長因子β1（transforming growth factor-1，TGF-β1）可誘導肝細胞和膽管上皮細胞通過上皮-間質轉化轉為肌成纖維細胞。③骨髓中間質細胞。這些細胞對纖維化的作用在不同的病因所致的纖維化及纖維化發(fā)生的不同階段［5］。

1．2 細胞因子 研究發(fā)現(xiàn)［6］，很多細胞因子與肝纖維化關系密切，如瘦素、TGF-β1、血小板源性生長因子（platelet derired growth factor，PDGF）、腫瘤壞死因子 α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）、干擾素 γ、缺氧誘導因子等。體內的細胞因子構成相互促進或抑制的調解網絡，在肝纖維化中具有重要作用，一旦失衡，就會使HSC增殖和ECM過度沉積，形成肝纖維化。

1．2．1 瘦素 瘦素是具有促進細胞生長和分化作用的一種細胞因子，且有抑制細胞凋亡和調節(jié)細胞生長周期的作用。新近發(fā)現(xiàn)有促肝纖維化的作用，瘦素主要作用于活化的HSC，通過促進HSC增殖并抑制它的凋亡，瘦素可以促進肝內轉化誘導因子TGF-β1、血小板衍生生長因子等細胞因子的表達，增加膠原的表達，上調TIMP-1的表達，減少MMP1的形成，和ECM的降解，并能上調促炎因子和促血管生成因子，從而促進纖維化發(fā)展［7］。

瘦素由活化的HSC分泌后，必須與HSC膜上特異性受體（OB gene receptor，OB-R）結合后才能發(fā)揮促肝纖維化效應。OB-R分為長受體（OB-Rb）和短受體（OB-Ra、c、d、f）以及游離型的 OB-Re等6種異構體，其中OB-Rb是主要的功能受體。瘦素與OB-R相結合激活HSC內相應的信號分子，在某些轉錄因子的作用下，轉導信號入核，促進相關靶基因的轉錄和表達，從而進一步活化HSC，使其增殖、并轉化為肌樣成纖維細胞，合成、分泌大量ECM。在人HSC細胞系（LX-2）、鼠HSC細胞系（HSC-T6）和從正常鼠肝內分離培養(yǎng)活化的HSC內均發(fā)現(xiàn)OB-Rb的表達，瘦素能刺激TIMP-1 mRNA和其啟動子活性，激活Janus家族酪氨酸激酶和信號轉導與轉錄激活因子3，5 酶活性，進而促進 TIMP-1 的產生［8］。Sakaida等［9］研究發(fā)現(xiàn)，瘦素受體缺乏的大鼠由豬血清誘導的肝纖維化病變程度較對照組減輕，肝組織中的Ⅰ型前膠原mRNA和平滑肌肌動蛋白的表達較對照組明顯降低，說明瘦素在肝纖維化中發(fā)揮了重要作用。Crespo等［10］對135例慢性肝炎患者與75例正常對照者進行瘦素水平檢測并評價其肝纖維化程度，表明瘦素水平隨著纖維化程度增加而升高，所以認為，瘦素在肝纖維化中發(fā)揮著重要作用。王曙強［11］認為，瘦素與TGF-β1在非酒精性肝硬化中呈正相關，瘦素在非酒精性肝硬化中具有獨立的致病作用，并可能通過TGF-β1系統(tǒng)導致肝纖維化。

1．2．2 TGF-β1TGF-β1在肝纖維化啟動、進展乃至肝硬化形成中發(fā)揮核心作用，是激活HSC并促進其表達ECM的關鍵因素，除抑制間質膠原酶和基質溶解素的表達外，還具有促進TIMP-1和MMP-2表達的作用［12］。其機制之一可能是通過刺激血管生成和細胞增殖，抑制 MMPS產生，促進 TIMPS生成，使ECM降解減少。另外，四氯化碳誘導產生的TGF-β1能通過減少HSC表面的FasL基因和促凋亡因子p53的表達，增加抑制凋亡因子核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）、Bcl-xL、p21 的表達，抑制活化的 HSC 的凋亡［13］。研究表明，血TGF-β1水平升高還能直接誘導血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的產生［14］。

1．2．3 TNF-α TNF-α 主要由單核巨噬細胞、HSC、庫普弗細胞等產生，在細胞壞死、凋亡、組織損傷、炎癥和纖維化中起著重要作用，發(fā)生于肝損傷中時，可能導致肝硬化。TNF-α參與肝纖維化的病理過程，促進肝纖維母細胞及肝內HSC增殖，對HSC的膠原合成有促進作用。TNF-α的抗凋亡效應與增加NF-κB活性有關，通過調節(jié)NF-κB活性，可降低TNF-α誘導的抗凋亡蛋白Bcl-xL的上調，在肝纖維化中起重要作用［15］。

1．2．4 PDGF PDGF能顯著促進HSC增殖和膠原合成，在肝纖維化中起著重要作用。在肝受損時，間質細胞等合成和釋放大量PDGF。另外，PDGF也促進HSC轉移并誘導HSC合成TGF等細胞因子。

1．2．5 缺氧誘導因子 近年研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1α能夠抑制細胞凋亡［16］、調節(jié)細胞周期蛋白cyclin A，加速腫瘤增殖［17］、促進細胞自分泌 MMP-2［18］和生長因子［19］等多種重要的生物學作用，缺氧誘導因子1α能刺激成纖維細胞增殖，還能上調TGF-β1，所以推斷其對肝纖維化可能起作用。孫淑娟等［20］研究發(fā)現(xiàn)，隨著瘦素濃度增高，缺氧誘導因子1α蛋白及mRNA表達增高以及VEGF蛋白及mRNA的表達增高，可提高TIMP-1表達，抑制ECM的降解，還可上調Bcl-2的表達，抑制凋亡。VEGF與肝纖維化關系密切，VEGF表達增加使血管生成增加，而血管生成是纖維間隔形成的重要病理過程。同時，大量纖維組織增生需要新生血管提供營養(yǎng)支持。因此，VEGF表達增加，促進了肝纖維化的發(fā)展。

1．2．6 干擾素γ 干擾素γ在肝纖維化中主要影響Ⅰ、Ⅲ型膠原的合成，Ⅰ型膠原可持續(xù)促進HSC激活，抵抗MMPS活性，使肝纖維化逆轉減慢。降解Ⅰ型膠原，可誘導HSC凋亡，因此，認為其是一種很強的抗肝纖維化的因素。

1．2．7 白細胞介素 肝細胞受損時，炎性細胞分泌多種細胞因子，如白細胞介素（interleukin，IL）1，刺激成纖維細胞及HSC合成ECM。肝炎時，IL-1活性與肝纖維化呈正相關。機制可能為刺激HSC活化，合成ECM及多種細胞因子，分泌的細胞因子和沉積的ECM反過來又持續(xù)活化HSC。

1．2．8 黏附分子 隨著對肝纖維化機制認識的深入，黏附分子在肝纖維化中的作用越來越受重視，無論HSC的激活，HSC的凋亡，還是HSC與ECM的相互作用，都與黏附分子密切相關。因此，黏附分子可以作為診斷和治療肝纖維化的新的靶位點。伍建業(yè)等［21］發(fā)現(xiàn)，大鼠肝組織靜息的HSC低水平表達上皮型鈣黏蛋白（epithelial cadherin，E-cadherin），而活化的HSC則促進E-cadherin基因及表達產物的增加，除肝竇周細胞、血管內皮細胞表達增強外，肝細胞也出現(xiàn)陽性表達。這表明E-cadherin的表達增高、HSC的活化與肝纖維化的發(fā)生密切相關。另外，TIMP-1和TGF-β1的表達與 E-cadherin的表達一致，提示E-cadherin的促肝維化作用與上述因子有關。有文獻報道［22］，E-cadherin在保持細胞完整性和極性中起著重要作用，TGF-β1誘導上皮細胞間質化最早的變化為E-cadherin表達的抑制，就是細胞間緊密連接被破壞，上皮細胞喪失黏附性，導致胞質內細胞骨架進行重排，表達新的表型，如纖維連接蛋白、平滑肌肌動蛋白。這可能與發(fā)病的不同時期有關。

1．2．9 NF-κB NF-κB 是由 Rel蛋白家族組成的同源或異源二聚體，包括:p65、p50/105、c-Rel、p52/100及RelB等亞基，其中p65是NF-κB在肝纖維化中的重要亞基。肝纖維化中，肝組織內都有氧化應激反應的存在，而由氧化應激誘導產生的活性氧簇、丙二醛及羥脯氨酸等都是激活NF-κB的重要因素，NF-κB能加重肝內炎性反應的范圍和程度。而肝內炎性反應導致肝細胞反復變性、壞死是肝纖維化形成的必要因素之一?；罨腘F-κB參與眾多基因的表達，與細胞增殖、凋亡和炎性因子表達密切相關。研究表明活化的NF-κB可促進HSC增殖，減少HSCs凋亡，促進膠原、炎性趨化因子的產生，在肝纖維進程中起重要作用［23，24］。

1．3 ECM ECM包括膠原、糖蛋白和蛋白多糖。在正常肝臟組織中存在著ECM的合成與降解的動態(tài)平衡，肝纖維化是由各種不同致病因子導致的ECM合成與降解失衡所致。肝纖維化時，膠原可增加，Ⅰ、Ⅲ型膠原是肝纖維間隔的重要來源，新形成的Ⅰ、Ⅲ型膠原形成纖維素，使這些細胞呈樹枝狀分布形成新的間隔，此改變不但激活HSC并維持其活化狀態(tài)。MMPS作為在ECM降解過程中起主導作用的酶，在肝纖維化中發(fā)揮重要作用。實驗證明［25］，肝纖維化在一定程度上與其TIMPS高水平表達有關。傳統(tǒng)觀念認為肝纖維化中，一般有MMPS的減少和TIMPS的增加，使 ECM降解減少。近年研究發(fā)現(xiàn)［26］，MMP-2在體外可誘導上皮細胞間質化，過度表達的MMP-2可發(fā)生纖維化，MMP-2能降解正?；啄あ粜湍z原，改變HSC生存環(huán)境，導致其激活，顯然MMP-2表達增加也會促進肝纖維化的發(fā)展，而在肝硬化和肝纖維化恢復期逐漸降低。肝纖維化機制的發(fā)生就是由于ECM合成增多、降解減少致肝內過度沉積所致。MMPS與TIMPS之間的平衡直接影響著ECM的降解與合成。這種平衡受多種細胞因子、生長因子及細胞-細胞、細胞-基質之間相互作用的調節(jié)，如TNF、IL-1可以上調MMP，TGF通過轉錄水平及轉錄后水平上調MMP-2，9，TIMP-1的表達。

2 扛板歸的主要成分及功能

扛板歸全草含山來酚、咖啡酸甲酯、傾皮素、咖啡酸、原兒茶酸、槲皮素-3-β-D-葡萄糖醛酸甲酯、對香豆酸、阿魏酸、香草酸、熊果酸、白樺脂酸、白律脂醇，還含有甾醇脂肪酸酯、植物甾醇β-D-葡萄糖苷、3，3'4，4'-四甲基并沒食子酸、3，3'-二甲基并沒食子酸、內消旋酒石酸二甲酯及長鏈脂肪酸酯。據《中藥大辭典》記載，該植物以其根和地上部全草入藥，性味酸、苦、平，具有利水消腫、清熱活血、解毒等功效，民間用于治療水腫、黃疸、痢疾、百日咳等疾病?，F(xiàn)代藥理學研究表明，扛板歸具有抗菌、抗病毒、抗誘變、降血壓、抗腫瘤、止血等作用［27］?？赴鍤w對多種動物移植性腫瘤有抑制作用，體外試驗顯示具抗癌活性，對放療及化療引起的白細胞減少有防治作用［28］。汪瓊等［29］研究發(fā)現(xiàn)，對扛板歸有機溶劑萃取部位進行系統(tǒng)的分離純化，得到12個單體化合物。其中黃酮苷類化合物有4個，分別為槲皮素、異鼠李素、金絲桃苷、槲皮苷;酚羧酸類化合物及其衍生物有7個，分別為原兒茶酸、沒食子酸、鞣花酸、3，3'二甲氧基-鞣花酸、1-O-沒食子?；?β-D-葡萄糖、黏酸二甲酯-2-O-沒食子?；⒖Х人嵋阴?其他化合物有黏酸二甲酯。黃鶴飛等［30］研究發(fā)現(xiàn)，扛板歸總提取物具有顯著的抗炎作用。

3 扛板歸與肝纖維化的關系

肝纖維化的發(fā)生與病毒感染、肝細胞損傷、炎性反應、HSC增殖、基質成分增加等關系密切。目前針對肝纖維化的治療重點是:①通過抗病毒、抗炎、活血化瘀、抗脂質過氧化，從而保護肝細胞，間接減輕肝纖維化程度。②降低TGF-β1mRNA表達水平，抑制TIMP分泌，調節(jié)膠原代謝，阻斷HSC活化、增殖信號轉導而直接干預肝纖維化的形成?？赴鍤w中的有效成分槲皮素具有能清除自由基、抗氧化、抗乙型肝炎病毒、抑制HSC增殖與活化、抑制膠原合成、保肝等作用。徐標等［31，32］實驗認為槲皮素具有抑制HSC膠原合成的作用，可能具有潛在的肝纖維化治療作用，槲皮素可抑制TGF-β1信號通路，包括抑制生長因子β1、纖維連接素表達及結締組織生長因子的基因表達，具有潛在的抗肝纖維化治療作用。盧春鳳等［33］研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素處理組可顯著抑制HSC增殖，在細胞水平證實了槲皮素可抑制HSC增殖，相應減少ECM合成，從而阻斷了肝纖維化的形成，表明槲皮素具有體外抗肝纖維化的作用。扛板歸中的有效成分金絲桃苷在鎮(zhèn)痛、抗自由基損傷及免疫調節(jié)方面具有較好的作用，能顯著促進脾、T、B淋巴細胞增殖，增強T淋巴細胞產生IL-2的能力，并有明顯的量效關系。耿淼等［34］研究發(fā)現(xiàn)，金絲桃苷既能抑制鴨乙型肝炎病毒-DNA合成，減少鴨乙型肝炎病毒-DNA進入細胞，形成cccDNA文庫，又能通過改善Th1細胞功能，促進細胞因子的分泌，阻止乙型肝炎病毒感染細胞?？兹A麗等［35］研究發(fā)現(xiàn)，金絲桃苷可顯著增加受損機體的超氧化物歧化酶活力，降低丙二醛的水平，表明其具有保肝護肝的作用。甄茂川等［36］認為食子兒茶素-3-沒食子酸酯能夠顯著抑制肝纖維化的進展。蔡小玲等［37］研究發(fā)現(xiàn)，扛板歸具有保肝作用，對四氯化碳誘導的大鼠肝損傷有保護作用，能不同程度地降低肝損傷大鼠血清中丙氯酸氨基轉移酶和天冬氯酸氨基轉移酶水平，提高超氧化物歧化酶活性、降低丙二醛水平，并能減輕肝組織變性、壞死等病理改變。

4 結語

肝纖維化的發(fā)生與多種蛋白質分子、微環(huán)境有關，涉及多個信號轉導通路和復雜的分子機制。目前西醫(yī)針對肝纖維化的治療雖可抑制肝纖維化，但一般僅針對一種機制且毒性較大，臨床應用受限，中醫(yī)藥從多途徑、多層次、多靶點的綜合藥理作用途徑，從而達到抗肝纖維化目的。我國是一個中草藥資源大國，應予充分發(fā)掘和利用，扛板歸作為一種集抗炎消腫、清熱解毒于一體的藥用資源，具有來源廣、價格便宜、不易產生耐藥性、無化學藥物殘留、對多種病原菌均有較強的抗菌作用等優(yōu)勢，民間廣泛應用，療效確切。因此，可認為扛板歸是一種很有開發(fā)前景的中草藥，在抗肝纖維化方面可能具有很好的療效，深入研究扛板歸抗肝纖維化的作用及機制，能夠為肝纖維化的治療提供理論依據。

［1］廖昭銘，江峰，葉永安，等．抗纖抑癌方對肝纖維化大鼠肝組織基質金屬蛋白酶表達的影響［J］．中醫(yī)藥臨床雜志，2009，21（1）:63-65．

［2］國家中醫(yī)藥管理局中華本草編委會．中華本草（第2卷）［M］．上海:上?？茖W技術出版社，1999:1328．

［3］Lamireau T，Desmoulière A，Bioulac-Sage P，etal．Mechanisms of hepatic fibrogenesis［J］．Arch Pediatr，2002，9（4）:392-405．

［4］李春輝，潘理會．肝纖維化發(fā)生機制的研究進展［J］．承德醫(yī)學院學報，2005，22（1）:62-65．

［5］Henderson NC，F(xiàn)orbes SJ．Hepatic fibrogenesis:froMwithin and outwith［J］．Toxicology，2008，254（3）:130-135．

［6］崔建南，汪明月，王燦，等．細胞因子與肝纖維化［J］．新醫(yī)學，2005，36（10）:613-614．

［7］劉弋云，朱萱．瘦素在肝纖維化形成中的作用與地位［J］．國際消化病雜志，2009，29（6）:384-386．

［8］Cao Q，Mak KM，Ren C，etal．Leptin stimulates tissue inhibitor of metallicproteinase-1 in human hepatic stellate cells:respective roles of the JAK/STAT and JAK-mediated H2O2-dependant MAPK pathways［J］．JBiol Chem，2004，279（6）:4292-4304．

［9］Sakaida I，Jinhua S，Uchida K，etal．Leptin receptor-deficient Zucker fa/fa rat retards the developmentof pig serum-induced liver fibrosiswith Kupffer cell dysfunction［J］．Life Sci，2003，73（19）:2491-2501．

［10］Crespo J，Rivero M，F(xiàn)abrega E，etal．Plasma leptin and TNF-alpha levels in chronic hepatitis C patients and their relationship to hepatic fibrosis［J］．Dig Dis Sci，2002，47（7）:1604-1610．

［11］王曙強．瘦素和轉化生長因子β1對非酒精性脂肪性肝炎患者肝纖維化的影響［J］．臨床和實驗醫(yī)學雜志，2009，8（8）:17-18．

［12］Cheng K，Mahato RI．Gene modulation for treating liver fibrosis［J］．Crit Rev Ther Drug Carrier Syst，2007，24（2）:93-146．

［13］Saile B，Matthes N，EIArmouche H，etal．The bcl，NFkappB and p53/p21 WAFIsystems are involved in spontaneous apoptosis and in the anti-apoptotic effect of TGF-beta or TNF-alpha on activated hepatic stellate cells［J］．Eur Jcell Biol，2001，80（8）:554-561．

［14］Derynck R，Akhurst RJ，Balmain A．TGF-β1signaling in tumor suppression and cancer progression［J］．Nat Genet，2001，29（2）:117-129．

［15］楊湘怡，陳維雄．肝星形細胞凋亡調控因素的研究進展［J］．國際消化病雜志，2007，27（2）:118-120．

［16］Imai T，Horiuchi A，Wang C，etal．Hypoxia attenuates the expression of E-cadherin via up-regulation of SNAIL in ovarian carcinoma cells［J］．AMJPathol，2003，163（4）:1437-1447．

［17］Vaupel P．The role of hypoxia-induced factors in tumor progression［J］．Oncologist，2004，9（Suppl 5）:10-17．

［18］Bos R，van Diest PJ，de Jong JS，etal．Hypoxia inducible factor-1alpha is associated with angiogenesis，and expression of bFGF，PDGF-BB，and EGFR in invasive breast cancer［J］．Histopathology，2005，46（1）:31-36．

［19］Akakura N，Kobayashi M，Horiuchi I，etal．Constitutive expression of hypoxia-inducible factor-1alpha rendered pancreatic cancer cells resistant to apoptosis induced by hypoxia and nutrient deprivation［J］．Cancer Res，2001，61（17）:6548-6554．

［20］孫淑娟，任倩，韓忠朝．瘦素促血管新生作用機制的探討［J］．中華腫瘤防治雜志，2009，16（17）:1302-1305．

［21］伍建業(yè)，權鶴鳴，劉珺，等．E-鈣黏附素在大鼠肝纖維化模型中的表達及意義［J］．同濟大學學報（醫(yī)學版），2009，30（4）:18-21．

［22］Willis BC，duBois RM，Borok Z．Epithelial origin ofmyofibroblasts during fibrosis in the lung［J］．Proc AMThorac Soc，2006，3（4）:377-382．

［23］Montiel-Duarte C，Ansorena E，Lo'pez-Zabalza MJ，etal．Role of reactive oxygen species，glutathione and NF-kappaB in apoptosis induced by3，4-methylenedioxymethamphetamine（＂Ecstas＂）on hepatic stellate cells［J］．BiocheMPharmacol，2004，67（6）:1025-1033．

［24］Hernández E，Bucio L，Souza V，etal．Pentoxifylline downregulates alpha（Ⅰ）collagen expression by the inhibition of IkappaBalpha degradation in liver stellate cells［J］．Cell Biol Toxicol，2008，24（4）:303-314．

［25］鄒海峰，劉洋，徐華鋒，等．TIMP-1在肝纖維化形成過程中的作用［J］．哈爾濱醫(yī)科大學學報，2005，39（1）:25-28．

［26］Vizzutti F，Arena U，Romanelli RG，etal．Liver stiffnessmeasurement predicts severe portal hypertension in patients with HCV-related cirrhosis［J］．Hepatology，2007，45（5）:1290-1297．

［27］江蘇新醫(yī)學院．中藥大辭典（上冊）［M］．上海:上?？茖W技術出版社，2000:869-871．

［28］章永紅．抗癌中藥大全［M］．南京:江蘇科學技術出版社，2000:217．

［29］汪瓊，陳立，田瑛，等．扛板歸化學成分的分析［J］．軍事醫(yī)學科學院院刊，2009，33（3）:254-256．

［30］黃鶴飛，張長城，袁丁，等．扛板歸抗炎及抑菌活性部位研究［J］．安徽醫(yī)藥，2008，12（7）:595-596．

［31］徐標，何生松，韓春榮．槲皮素抑制小鼠血吸蟲病肝組織即早基因和基質金屬蛋白酶組織抑制因子1的表達［J］．中國寄生蟲學與寄生蟲病雜志，2006，24（2）:148-149．

［32］徐標，韓春榮，何生松．槲皮素抗小鼠日本血吸蟲肝纖維化的實驗研究［J］．中國人獸共患病學報，2006，22（5）:423-427．

［33］盧春鳳，陳廷玉，王淑秋，等．槲皮素抑制離體大鼠肝星狀細胞增殖［J］．中國病理生理雜志，2005，21（6）:1154-1155．

［34］耿淼，王建華，陳紅艷，等．金絲桃苷對鴨乙肝病毒cccDNA清除及免疫調節(jié)作用探討［J］．藥學學報，2009，44（12）:1440-1444．

［35］孔華麗，胡克辛，楊新波，等．金絲桃苷對小鼠四氯化碳肝損傷的保護作用［J］．中國新藥雜志，2010，19（9）:1794-1797．

［36］甄茂川，王效民，尹震宇．EGCG對肝纖維化大鼠 TGF-β1和CTGF表達的影響［J］．世界華人消化雜志，2008，16（34）:3828-3834．

［37］蔡小玲，張小玲，張可鋒．扛板歸對CCL4致大鼠肝損傷的保護作用研究［J］．中國藥房，2010，21（47）:4059-4060．