IgA腎病的治療進(jìn)展

張志坤（綜述），梁蘭青，列才華（審校）

（1．新疆醫(yī)科大學(xué)，烏魯木齊 830054;2．中國人民解放軍蘭州軍區(qū)烏魯木齊總醫(yī)院腎臟病科，烏魯木齊 830000）

IgA腎病是經(jīng)腎臟免疫病理檢查以腎小球系膜區(qū)IgA免疫復(fù)合物沉積為主的一類腎小球腎炎，發(fā)病高峰在 20～ 40 歲［1，2］。2009年國際IgA腎病組織對265例原發(fā)性IgA腎病的患者經(jīng)過5年以上的隨訪發(fā)現(xiàn)［3］，系膜細(xì)胞增生程度、內(nèi)皮細(xì)胞是否增生、是否存在節(jié)段性硬化或粘連及腎小管萎縮或腎間質(zhì)纖維化評分是影響腎臟預(yù)后的獨立危險因素。目前IgA腎病分型多種多樣，且仍沒有統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)?，F(xiàn)主要依據(jù)國內(nèi)張馨等［4］提出的IgA腎病的臨床分型標(biāo)準(zhǔn)（包括孤立鏡下血尿型伴或不伴小量蛋白尿、反復(fù)肉眼血尿型、尿檢異常型、新月體型、大量蛋白尿型/腎病綜合征型、高血壓型和終末期腎衰型）對具體相關(guān)治療措施的研究歸納如下。

1 孤立鏡下血尿型伴或不伴小量蛋白尿

孤立鏡下血尿和（或）微量蛋白尿且血壓正常、腎功能正常的患者，多認(rèn)為不需治療，只需要定期復(fù)查［5］。一旦出現(xiàn)高血壓、蛋白尿，則需要轉(zhuǎn)入相應(yīng)的其他類型進(jìn)行治療。Assadi［6］認(rèn)為對于起病初期尿蛋白＜1 g/24 h的患者，需要判斷其是否存在其他危險因素，若蛋白尿持續(xù)存在則提示疾病活動，需進(jìn)一步采取干預(yù)措施。目前我國多采用的方案為:蛋白尿＜1 g/24 h、腎功正常時，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin-converting inhibitors，ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（angiotensin receptor blockers，ARB）可作為IgA腎病的首選治療;當(dāng)ACEI不能控制蛋白尿或出現(xiàn)腎功能進(jìn)展時，考慮加用激素或細(xì)胞毒藥物。此外，大量循證醫(yī)學(xué)證實，抗凝治療在對此型患者治療有比較好的效果。對于血尿伴有尿蛋白0．5～1．0 g/d的患者，抗血小板聚集、抗凝促纖溶治療，有利于患者完全緩解［7］。

2 反復(fù)發(fā)作肉眼血尿型

這種發(fā)作有自限性，肉眼血尿往往在黏膜感染后誘發(fā)，提示黏膜對感染的異常免疫反應(yīng)有關(guān)。作為全身IgA免疫系統(tǒng)的一個重要組成部分的扁桃體可能在這種異常免疫反應(yīng)中起到激活作用。新近有研究顯示［8］，扁桃體是異常IgA1產(chǎn)生的主要部位之一，很多IgA腎病患者都伴有慢性扁桃體炎，尤其是表現(xiàn)為肉眼血尿反復(fù)發(fā)作的患者。慢性扁桃體炎被認(rèn)為可能是IgA腎病發(fā)生的誘因之一［9］。切除扁桃體可以減少這種異常的IgA1的產(chǎn)生，是至今仍在應(yīng)用的治療IgA腎病比較有效的方法。所以，此型患者應(yīng)考慮扁桃體摘除［10］，這樣可能在短期內(nèi)減少肉眼血尿的發(fā)生，甚至可以長期保護(hù)腎功能。手術(shù)時機(jī):扁桃體炎癥已經(jīng)得到控制，腎炎已基本穩(wěn)定，尿常規(guī)檢查尿蛋白（±），每高倍視野尿紅細(xì)胞計數(shù)＜10個。術(shù)前應(yīng)使用大劑量青霉素2周以防止因細(xì)菌活躍導(dǎo)致腎炎復(fù)發(fā)。腎小球彌漫性損害，嚴(yán)重腎功能低下者不宜接受扁桃體切除術(shù)。2004年，Xie等［11］對118例IgA腎病進(jìn)行回顧性研究，將患者分為兩組，其中48例接受扁桃體摘除術(shù)，70例未接受扁桃體切除，發(fā)現(xiàn)扁桃體切除組腎臟存活率明顯高于對照組（89．6%vs 63．7%）。2007 年，Chen 等［12］對112例反復(fù)發(fā)作性肉眼血尿，血清肌酐＜176．8 μmol/L，蛋白尿 ＜ 2．0 g/24 h，腎活檢確診IgA腎病患者進(jìn)行扁桃體摘除的對照研究，兩組在隨訪期間均接受激素（甲潑尼龍和潑尼松），免疫抑制劑雷公藤+環(huán)磷酰胺和抗高血壓（利尿劑、鈣離子通道拮抗劑、ACEI及其他）藥物治療。經(jīng)過130個月的隨訪發(fā)現(xiàn)，切除扁桃體組患者46．3%臨床癥狀緩解，對照組僅27．6%達(dá)到臨床緩解?？梢姳馓殷w摘除對此類型IgA腎病患者的治療中有重要意義，能夠迅速改善尿檢異常。

3 無癥狀尿檢異常型

尿檢異常型IgA腎病主要表現(xiàn)為鏡下血尿和中、少量蛋白尿。此型治療原則是抑制系膜病變，包括系膜細(xì)胞增生及基質(zhì)增多、減少蛋白尿、血尿及延緩腎組織纖維化。對于病理類型輕到中度的IgA腎病患者，ACEI和ARB都作為基礎(chǔ)治療。大量研究證實，ACEI和（或）ARB能有效減少IgA腎病的蛋白尿。對合并高血壓患者，若尿蛋白 ＞1．0 g/24 h，目標(biāo)血壓應(yīng)控制在125/75mMHg，若尿蛋白＜1．0 g/24 h，目標(biāo)血壓應(yīng)控制在130/80 mMHg［13］。2007 年，Coppo等［14］報道了一項多中心、隨機(jī)雙盲對照研究，觀察 ACEI對尿蛋白 1．0～3．4 g/（d·1．73 m2）IgA 腎病的療效。經(jīng)過平均38個月的隨訪，ACEI組尿蛋白部分緩解（＜0．5 g/d）和完全緩解比例均顯著高于對照組（40．6%vs8．8%，12．1%vs0%），表明 ACEI和（或）ARB對尿檢異常型IgA腎病有確切療效。有研究發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)行腎素血管緊張素系統(tǒng)阻滯劑的同時進(jìn)行聯(lián)合免疫抑制劑治療能取得更好的效果，例如以蛋白尿為主要表現(xiàn)的患者，口服潑尼松可以使尿蛋白降低至1 g/d以下，并且5年腎臟生存率顯著升高［15］。進(jìn)一步觀察激素對遠(yuǎn)期預(yù)后的影響發(fā)現(xiàn)，口服潑尼松維持治療患者10年的腎臟存活率顯著高于對照組（97%vs 53%）。近年來，雷公藤多苷對腎病治療的作用也得到肯定。雷公藤多苷是從雷公藤中分離出的有效成分，作用類似皮質(zhì)激素，能抑制系膜細(xì)胞增生以及抗氧化，起到減少尿蛋白血尿的作用。2007年，張馨等［16］對原發(fā)性IgA腎病尿檢異常型的90例患者進(jìn)行雷公藤多苷+大黃素+ARB（治療組60例）與大黃素+ARB治療（對照組30例）的對照研究，治療組給以雷公藤多苷片60 mg/d，分3次餐前口服;大黃素起始用量200 mg/d，分2次口服，空腹服用;ARB采用纈沙坦80 mg/d，晚8時頓服。對照組大黃素、ARB用藥與治療組相同。研究結(jié)果顯示，治療組在治療3、6和12個月時完全緩解率分別為 25．9%、44．7% 和 3．5%;對照組分別為7．7%、8．4%和4．3%，治療組療效顯著高于對照組。該研究顯示三聯(lián)療法能有效減少IgA腎病尿檢異常型患者的蛋白尿及鏡下血尿，穩(wěn)定腎功能。并且雷公藤較激素的不良反應(yīng)小，對緩解腎組織慢性炎癥變化是有益的。在此類腎病治療的研究中，霉酚酸酯作為一種次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶抑制劑，可抑制鳥嘌呤核苷酸的經(jīng)典合成途徑，特異性抑制T、B淋巴細(xì)胞增殖，可以減少腎損傷，在減少蛋白尿的治療中也有一定作用。陳香美等［17］對診斷為IgA腎?、簟酰↙ee病理分級），蛋白尿＞2．0 g/d、血肌酐＜355μmol/L的患者進(jìn)行口服霉酚酸酯（未聯(lián)合激素）與激素治療的對比研究，霉酚酸酯組初始劑量給予霉酚酸酯 1．0～1．5 g/d，治療 6 個月后減量至 0．75～1．0 g/d，12 個月后可減至 0．5～0．75 g/d;對照組給予醋酸潑尼松片0．8 mg/（kg·d），規(guī)律減量。結(jié)果表明，治療3個月時，霉酚酸酯組尿蛋白定量較治療前明顯減少［（1．9 ±1．6）g/24 h vs（3．2 ±1．7）g/24 h］，血漿清蛋白較治療前明顯升高［（41±6）g/L vs（37 ±7）g/L］。治療 6、12、18 個月時，兩組尿蛋白定量均較治療前明顯降低，血漿清蛋白均明顯升高，但治療12、18個月時，酚酸酯組尿蛋白定量明顯低于對照組。治療18個月時霉酚酸酯組完全緩解率（44．4%）及總有效率（88．9%）明顯高于對照組（19．1%、61．9%）。霉酚酸酯組平均用藥時間為（13．8±6．3）個月，腎小管、間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤均有不同程度的減輕。認(rèn)為霉酚酸酯對IgA腎?、簟跫壈橹兄囟乳g質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤，蛋白尿＞2．0 g/d的患者降低蛋白尿的幅度、作用的持久性等方面優(yōu)于激素療法，未見明顯不良反應(yīng)，耐受性好。但2009年Xu等［18］通過薈萃分析顯示，與激素及安慰劑相比，霉酚酸酯在減少IgA腎病患者蛋白尿或者保護(hù)腎功能方面無統(tǒng)計學(xué)意義。所以，在有適應(yīng)證時霉酚酸酯可能仍是有效的藥物，對遠(yuǎn)期腎功能的影響值得臨床進(jìn)一步研究。2004年，陳香美等［17］通過研究發(fā)現(xiàn)，對Lee氏病理分級Ⅲ級以上、有明顯細(xì)胞增殖和纖維蛋白沉積的中重度IgA腎病患者，ACEI聯(lián)合尿激酶治療對減少蛋白尿、延緩腎功能惡化的也有較好的效果［19］。

4 新月體型

在新月體型（新月體累及50%以上腎小球）IgA腎病治療研究中Tumlin等［20］前瞻性觀察了靜脈注射氫化潑尼松沖擊及后續(xù)環(huán)磷酰胺沖擊+口服激素治療細(xì)胞性新月體伴或不伴毛細(xì)血管內(nèi)增生性病變的IgA腎病患者的療效。隨訪6個月，平均尿蛋白從4．04 g/24 h 降至 1．35 g/24 h，重復(fù)腎活檢示細(xì)胞性新月體和毛細(xì)血管內(nèi)增生明顯減輕。2007年，鮑浩等［21］對經(jīng)腎活檢診斷為新月體型IgA腎病37例患者，進(jìn)行霉酚酸酯與環(huán)磷酰胺治療效果觀察。隨機(jī)將患者分為霉酚酸酯、環(huán)磷酰胺組，兩組患者均采用靜脈甲基潑尼松龍沖擊治療后口服潑尼松起始劑量0．8 mg/（kg·d）治療。結(jié)果示霉酚酸酯組12個月完全緩解和總緩解率均顯著高于環(huán)磷酰胺組（66．7%vs 25．0%，94．4%vs 64．4%）;霉酚酸酯組12個月時尿蛋白水平顯著低于環(huán)磷酰胺組［（0．52±0．47）g/d vs（1．03 ±0．70）g/d］，提示對此類型的IgA腎病強(qiáng)化免疫治療是有效的。但有研究表明，IgA患者一旦腎小球濾過率喪失＞50%，血清肌酐＞250μmol/L時則沒有什么有效治療方法，免疫抑制劑治療應(yīng)根據(jù)個體實際慎重應(yīng)用［22］。

5 大量蛋白尿型和腎病綜合征型

文獻(xiàn)報道，少部分IgA腎病表現(xiàn)為大量蛋白尿（蛋白尿＞3．5 g/L）或典型腎病綜合征，無或僅有少量鏡下血尿，可有高血壓、腎功能不全和腎小管功能異常。輕者腎活檢病理主要為足細(xì)胞病變，腎小球系膜病變較輕，輕者類似“微小病變”，重者可有節(jié)段硬化和球性硬化、伴腎小管間質(zhì)病變。循證醫(yī)學(xué)研究證實［15，23］，對于此類患者的治療，腎功能輕到中度異常，腎小球濾過率下降＞40%，血肌酐＞133μmol/L，而＜250μmol/L的IgA腎病，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合細(xì)胞毒藥物治療能保護(hù)進(jìn)展性IgA腎病的腎功能、降低尿蛋白、改善病理損傷。激素的使用原則為早期、足量、長療程、慢減量。同時使用腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑ACEI/ARB類藥物減少尿蛋白，控制血壓，延緩腎功能惡化。對于難治性腎病綜合征，如激素抵抗和激素依賴的患者，霉酚酸酯有一定療效。此外，針對原發(fā)性腎病綜合征的臨床觀察性研究及小樣本隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，他克莫司（FK-506）作為一種神經(jīng)鈣蛋白抑制劑，可抑制T細(xì)胞活化的某些因子的表達(dá)，可迅速改善患者的低蛋白血癥，隨后則可明顯減少蛋白尿。其療效和安全性還有待大宗病例的前瞻對照研究來進(jìn)一步證實［24］。該型患者往往合并脂質(zhì)代謝紊亂及高凝狀態(tài)，他汀類藥物可改善高脂血癥并降低蛋白尿，并保護(hù)腎功能。

6 高血壓型

高血壓型IgA腎病的患者多以高血壓起病，往往合并有蛋白尿、腎功能不全，病理上，腎小球硬化及小管間質(zhì)慢性化病變是可進(jìn)展至終末期腎病的高危類型。高血壓合并中等劑量蛋白尿（1～3．5 g/L）的IgA腎病患者，在排除腎動脈狹窄和嚴(yán)重腎衰竭情況下，首選 ACEI和（或）ARB［25］，力求將血壓降至 125/75 mMHg。ACEI和ARB可通過降低系統(tǒng)血壓來延緩腎功能惡化，同時可降低蛋白尿。對于尿蛋白定量＞0．5 g/d和（或）高血壓的患者應(yīng)用ACEI類藥為首選。單用ARB類藥物對該型患者也可起到一定作用。香港的一項涉及109例IgA腎病，為期104周的多中心雙盲隨機(jī)對照研究表明，纈沙坦可明顯減少蛋白尿，延緩腎功能惡化［26］。在應(yīng)用 ACEI的同時聯(lián)合使用ARB可以起到更有效的腎臟保護(hù)作用［27］。而在應(yīng)用ACEI和（或）ARB的同時，聯(lián)合噻嗪類利尿劑，可降低患者夜間血壓，并減少尿蛋白濾過率，從而減少腎臟及心血管不良事件的發(fā)生［28］。

7 終末腎衰竭期型

此型患者多數(shù)腎臟已縮小、絕大多數(shù)腎小球已球性硬化、血肌酐＞442μmol/L的IgA腎病患者，治療以保護(hù)腎功能、延緩腎功能惡化為主，蟲草類藥物可一定程度地延緩腎小球硬化，抗凝及魚油治療也可以起到保護(hù)腎功能作用，但由于缺乏高質(zhì)量的原始資料及各方面研究結(jié)果并不一致，具體效果并不肯定，還應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用。治療上需明確腎衰竭的病因，針對病因進(jìn)行治療，積極控制血壓及其他導(dǎo)致腎功能進(jìn)一步惡化的因素。此外，終末腎衰竭期的腎病患者往往合并心血管病變、免疫缺陷、貧血、體內(nèi)礦物質(zhì)代謝紊亂及神經(jīng)系統(tǒng)的損害，應(yīng)積極預(yù)防及對癥治療，必要時行腎替代治療。

8 小結(jié)

目前對IgA腎病的治療還沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，比較肯定的有ACEI/ARB及激素在相應(yīng)分型中的應(yīng)用。早期正確的診斷，采取合理的干預(yù)措施可以更好地保護(hù)腎功能，延緩IgA腎病進(jìn)展。①孤立鏡下血尿型伴或不伴少量蛋白尿多無需特殊治療，定期隨訪，若蛋白尿持續(xù)存在，首選ACEI/ARB+抗血小板聚集藥物治療。②反復(fù)發(fā)作肉眼血尿型建議扁桃體切除。③無癥狀尿檢異常/中等蛋白尿者主要采用 ACET/ARB基礎(chǔ)上加用激素治療。④新月體型主張激素聯(lián)合細(xì)胞毒藥物強(qiáng)化免疫抑制治療。⑤大量蛋白尿型（蛋白尿＞3．5 g/L）者應(yīng)積極結(jié)合病理，激素或聯(lián)合細(xì)胞毒類藥物治療。⑥高血壓者主要為控制血壓，應(yīng)用ACER/ARB藥物治療。⑦腎衰竭期以保護(hù)腎功能為主。

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