Maspin蛋白和p53在卵巢上皮性腫瘤中的表達(dá)及兩者的關(guān)系

王一兵（綜述），葉 元（審校）

（1．桂林醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，廣西桂林 541001;2．桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院婦科，廣西桂林 541001）

卵巢腫瘤是女性生殖器常見腫瘤，是女性生殖器三大惡性腫瘤之一，具有起病隱匿、易轉(zhuǎn)移、易復(fù)發(fā)的特點。由于缺乏有效的早期診斷方法，所以許多患者自己發(fā)覺就醫(yī)時，惡性腫瘤已達(dá)晚期，其病死率居婦科腫瘤之首，卵巢癌已成為嚴(yán)重威脅婦女生命的腫瘤。因此，尋找可靠、準(zhǔn)確判斷卵巢癌及其預(yù)后的腫瘤標(biāo)志物是對卵巢癌早期診斷及有效降低病死率的主要方法。

1 Maspin蛋白的起源和結(jié)構(gòu)

Maspin最早發(fā)現(xiàn)于正常乳腺和乳腺癌組織，是通過消減雜交法對以上組織進(jìn)行比較研究時發(fā)現(xiàn)的［1］。近年來，大量實驗研究顯示［2］，Maspin 基因?qū)δ[瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移、誘導(dǎo)凋亡和新生血管形成等具有抑制作用。Maspin基因位于18q21．3，由7個外顯子和4個內(nèi)含子組成，表達(dá)產(chǎn)物具有375個氨基酸。Maspin的2COOH端附近有一個活性位點環(huán)，是主要的反應(yīng)活性部位。Maspin與Serpin超家族的Ser蛋白激酶抑制物有重要同源性，與卵清蛋白也有31%的同源性。因此，Maspin蛋白對Serpin可能有重要的抑制作用［3］。

Maspin蛋白主要在細(xì)胞質(zhì)定位，也在細(xì)胞核或者細(xì)胞表面表達(dá)，應(yīng)用RNA印記、組織免疫染色、免疫印跡等技術(shù)在人體的許多器官均可檢測到Maspin的表 達(dá)［4］。Mohsin 等［5］報 道在浸潤性乳腺癌細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)內(nèi)均有Maspin蛋白表達(dá)，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)表達(dá)提示預(yù)后不良，而在細(xì)胞核內(nèi)表達(dá)提示預(yù)后較好，與雌激素和孕激素水平呈負(fù)相關(guān)。Liu等［6］在研究中發(fā)現(xiàn)，Maspin基因具有雌激素的結(jié)合位點，序列處于 -90 bp和+87 bp之間，提示 Maspin不同部位的表達(dá)可能有不同的生物學(xué)行為及臨床意義。因此，臨床上可能以檢測Maspin基因來判斷乳腺癌的預(yù)后，也為Maspin蛋白在婦科腫瘤的表達(dá)研究奠定了基礎(chǔ)。

2 p53蛋白的起源和結(jié)構(gòu)

p53基因是迄今發(fā)現(xiàn)與人類惡性腫瘤相關(guān)性最高的抑癌基因，是目前人類腫瘤中最常變化的腫瘤基因［7］。短短10年內(nèi)，對p53經(jīng)歷了腫瘤抗原、癌基因、抑癌基因三個認(rèn)識轉(zhuǎn)變。p53基因位于人類第17號染色體短臂上（17p13．1），基因全長16～20 kb，由n個外顯子和10個內(nèi)含子組成。p53基因所編碼的特定蛋白是一種磷酸化蛋白，位于細(xì)胞核內(nèi)，由393個氨基酸組成，相對分子質(zhì)量為53，因而命名為p53蛋白。此蛋白具有調(diào)控細(xì)胞周期、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制血管生成和DNA修復(fù)等作用。p53基因分為野生型和突變型兩種，其產(chǎn)物也有野生型和突變型兩種［8-10］。p53基因的突變、缺失、失活廣泛存在于各種腫瘤中。其中，突變型p53幾乎見于所有的惡性腫瘤，與腫瘤的惡性程度密切相關(guān)，并提示預(yù)后不良。

3 Maspin在卵巢上皮性腫瘤中的表達(dá)

近年來，在子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌及妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤中已檢測到Maspin的異常表達(dá)，提示Maspin可能為婦科腫瘤的診斷和預(yù)后提供預(yù)測的條件，從而更早地發(fā)現(xiàn)婦科腫瘤并降低其惡化速度。

Maspin在大多數(shù)人類組織中有不同程度的表達(dá)，據(jù)研究表明［11］，Maspin蛋白在正常的腺體組織（如乳腺、前列腺、結(jié)腸等）以及口腔鱗狀上皮等中均有高表達(dá)，然而在腫瘤組織中呈低表達(dá)，并與腫瘤的大小、組織學(xué)分化、腫瘤的惡性程度、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)后或化療后的腫瘤復(fù)發(fā)以及5年生存率等臨床病理因素有密切相關(guān)，表明Maspin有抑制基因發(fā)生、發(fā)展的可能。而 Sood等［4］研究證明，Maspin在卵巢上皮性癌中的表達(dá)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其卵巢上皮性良性腫瘤的表達(dá)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。以上結(jié)果提示，Maspin蛋白在卵巢上皮性腫瘤中的表達(dá)有別于其他大多數(shù)組織和器官的腫瘤，表達(dá)呈相反的趨勢，即在卵巢惡性腫瘤中的表達(dá)高于良性腫瘤，更進(jìn)一步說明了卵巢的結(jié)構(gòu)和實質(zhì)性特點在人體各個器官當(dāng)中具有其獨特性，研究基因在卵巢中的表達(dá)情況有著更深刻的意義。Maspin可能有抑制腫瘤惡性發(fā)展的作用，可作為預(yù)后預(yù)測指標(biāo)，但最終是否可用于卵巢癌的篩查，仍有待于深入研究。

4 p53在卵巢上皮性腫瘤中的表達(dá)

p53具有特異的轉(zhuǎn)錄激活作用，在DNA損傷時p53蛋白的增加往往是細(xì)胞的主要反應(yīng)之一。因此，此蛋白具有調(diào)控細(xì)胞周期及轉(zhuǎn)錄、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制血管生成和DNA修復(fù)等作用。p53基因分為野生型和突變型兩種，其產(chǎn)物也有野生型和突變型兩種［12］。正常情況下，野生型 p53（wt p53）基因?qū)?xì)胞周期和凋亡起關(guān)鍵性作用，尤其是對受照射、細(xì)胞毒制劑、熱療打擊的癌細(xì)胞有更大的殺傷作用。當(dāng)它突變后產(chǎn)生突變型p53（mt p53）基因則抑制凋亡，刺激和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長而失去正常的抑癌作用，從而促進(jìn)細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。mt p53幾乎見于所有的惡性腫瘤，是組織突變的原因之一，多認(rèn)為其與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，并且是預(yù)后不良的標(biāo)志。

丹麥的一項大規(guī)模臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)［13］，p53與卵巢癌的國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟分期有明顯相關(guān)性，可作為患者復(fù)發(fā)的預(yù)后指標(biāo)。由此可見，p53的表達(dá)隨卵巢腫瘤惡性程度的增高而呈遞增趨勢，說明p53作為一項獨立的危險因素，在卵巢癌中的診斷及預(yù)后方面具有一定的應(yīng)用價值。

5 Maspin蛋白在卵巢上皮腫瘤中表達(dá)與p53的相關(guān)性

近期研究發(fā)現(xiàn)［14］，Maspin蛋白在宮頸鱗癌中的表達(dá)與p53蛋白表達(dá)有相關(guān)性，Maspin蛋白表達(dá)與野生型p53呈正相關(guān)，而與突變型p53基因表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，從而證實，在宮頸惡性腫瘤中，Maspin與p53分別表達(dá)相反的作用。體外研究發(fā)現(xiàn)［15］，Maspin基因啟動子區(qū)域有p53結(jié)合位點，野生型p53可直接調(diào)控Maspin在腫瘤中的表達(dá)，p53與Maspin啟動子上特定位點結(jié)合，激活Maspin基因啟動子，增強轉(zhuǎn)錄活性，使癌細(xì)胞中Maspin mRNA含量增加，且轉(zhuǎn)錄速率增快。Maspin的表達(dá)并不單單受野生型p53的影響，還受其他多種基因的調(diào)控。有研究同時發(fā)現(xiàn)［16］，Maspin表達(dá)與突變型p53表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，Maspin可能是p53的效應(yīng)基因［17］。再次證明了Maspin蛋白在卵巢上皮腫瘤的表達(dá)與p53相關(guān)，這也可能為卵巢癌的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療提供新方法。

6 結(jié)語

Maspin作為Ⅱ類腫瘤抑制基因可負(fù)向調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的遷移、浸潤轉(zhuǎn)移、腫瘤血管新生、誘導(dǎo)凋亡等，為惡性腫瘤的診斷和治療均提供了新的發(fā)展前景。Maspin在婦科腫瘤中的作用機制，可為婦科腫瘤的早期診斷提供一個新的干預(yù)靶點。因此，Maspin作為一種抑癌基因，用免疫組化法檢測蛋白表達(dá)水平，可評價卵巢腫瘤的良惡性、惡性程度及預(yù)后的情況，盡可能地降低病死率。

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