血栓形成的過程與機制研究進展

龐興學(xué)（綜述），王 顯（審校）

（1．北京軍區(qū)總醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100700;2．山西醫(yī)科大學(xué)，太原 030001;3．北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100700）

1 血栓的分類

1．1 按血栓形成的組成成分 ①白色血栓:由血小板和白細胞組成;②紅色血栓:由纖維蛋白和紅細胞組成;③細胞栓:由血小板組成;④透明栓:由變性蛋白組成。

1．2 按血栓形成的部位①動脈血栓:白色血栓為頭，紅色血栓未尾;②靜脈血栓:為紅色血栓;③心房室血栓:紅色血栓;④微血管血栓:細胞栓、透明栓［1，2］。

2 血栓形成的危險因素

2．1 血管因素 血管有內(nèi)皮（內(nèi)皮細胞和內(nèi)皮下基膜）、中層（平滑肌細胞及其間質(zhì)）和外層（成纖維細胞及其間質(zhì)）。大量的研究證實，內(nèi)皮細胞不僅形成光滑的血管內(nèi)膜，而且使血液中的凝血因子與也與內(nèi)皮下的促凝物質(zhì)分離開來，而且還是一個分泌多種活性物質(zhì)的器官。靜止的內(nèi)皮細胞具有抗血小板、抗凝特性，它分泌的前列腺素和一氧化氮（nitric oxide，NO）有抑制血小板聚集和擴張血管的作用，內(nèi)皮細胞含有硫酸乙酰肝素，它和抗凝血酶結(jié)合可以中和凝血酶而具有抗凝作用;內(nèi)皮細胞受損時，其表達組織因子，啟動凝血過程，底膜內(nèi)皮下基有與血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）結(jié)合位點，內(nèi)皮下基膜的暴露可促使血小板黏附和聚集，激活的血小板為凝血提供了反應(yīng)平臺（血小板第三因子）。

2．2 血液理化性質(zhì)的改變 正常血液中的血小板、凝血系統(tǒng)、抗凝系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)維持動態(tài)平衡，內(nèi)皮細胞受損時其表達組織因子啟動凝血并最終形成凝血酶，體內(nèi)的抗凝系統(tǒng)有組織因子途徑抑制物（tissue factor pathway inhibitor，TFPI）、抗凝血酶Ⅲ及蛋白C系統(tǒng)。血小板具有多種功能，其在動脈血栓形成中具有重要的作用，血小板激活后增強凝血過程。首先，它提供了磷脂（血小板第三因子），為激活的因子Ⅹ提供固相平臺，有助于凝血酶的形成;其次，血小板通過釋放纖溶酶原激活物抑制劑1，纖溶酶原激活物抑制劑1升高有利于血栓的形成和穩(wěn)定;再次，血小板形成的因子4可以中和內(nèi)皮細胞表面的硫酸乙酰肝素使其失去抗凝活性。

2．3 血液流變學(xué)改變 血流速度在全身或局部減慢、在局部形成渦流均可促進血栓形成及凝血。動脈粥樣硬化、感染、炎癥、吸煙、高脂血癥等均可導(dǎo)致血管壁損傷，引起血小板聚集及啟動凝血與纖溶系統(tǒng)，一些遺傳性和獲得性易栓癥、高脂血癥、腫瘤、吸煙、腎病綜合征等均會引起血液中凝血因子的成分和功能的改變，從而導(dǎo)致凝血及血栓形成［3，4］。

3 不同類型血管的血栓形成

3．1 動脈血栓形成 由于動脈血壓高、流速快，快速流動的凝血因子難以相互作用，因而凝血酶也不易在局部蓄積達到有效濃度，因此動脈內(nèi)的凝血過程依賴于斑塊破裂部位牢固黏附的血小板所提供的磷脂表面作為反應(yīng)平臺，因此血小板在動脈血栓形成的過程中發(fā)揮著重要作用，在動脈粥樣硬化斑塊破裂時，血小板與暴露的膠原及vWF因子黏附，血小板在局部聚集形成白色血栓，同時，凝血因子被組織因子激活而誘發(fā)凝血瀑布反應(yīng)，在反應(yīng)初期，局部形成的凝血酶不斷被血流沖走，不易在局部形成高濃度的凝血酶，故亦不易形成紅色血栓，隨著白色血栓的不斷增大，局部血流減緩并在白色血栓遠端形成湍流，在白色血栓的遠心端形成高濃度凝血酶，其將可溶性纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)椴蝗艿睦w維蛋白，纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)血細胞形成紅色血栓，因此動脈血栓的頭部為白色血栓，尾部為紅色血栓。斑塊破裂處形成的血栓可進入斑塊裂隙和血管腔。目前應(yīng)用血管內(nèi)超聲及血管鏡所進行的研究顯示，大部分動脈粥樣斑塊破裂所形成的腔內(nèi)血栓為非閉塞性的，患者可能沒有任何臨床癥狀，血栓機化導(dǎo)致動脈粥樣斑塊的擴大。影響血栓大小的因素很多，既往認為斑塊破裂口的大小是影響血栓大小的決定因素，但通過冠狀血管鏡觀察發(fā)現(xiàn)，斑塊破裂口的大小與是否形成較大的閉塞性血栓關(guān)系并不密切，血栓大小更多地取決于斑塊破裂處釋放促凝物質(zhì)的多少，也就是說，斑塊內(nèi)的成分可能是決定血栓大小的重要因素，此外，纖溶系統(tǒng)的功能狀態(tài)也是影響血栓大小的重要因素。

3．2 靜脈血栓形成 靜脈血流速度緩慢，凝血酶及其他凝血因子容易在局部聚集形成高濃度，并易于黏附，故靜脈血栓主要由凝血酶降解纖維蛋白原生成纖維蛋白，纖維蛋白再網(wǎng)絡(luò)血細胞構(gòu)成混合血栓，先天性抗凝血酶缺乏、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、惡性腫瘤、先天性心臟病、口服避孕藥、腎病綜合征和抗凝脂抗體綜合征、長期臥床、大手術(shù)后、肥胖和靜脈曲張均是靜脈血栓形成的因素。由于靜脈血流速度慢，高凝和高黏的個體容易在靜脈形成高濃度的凝血酶，進而促成由纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)血細胞形成紅色血栓。

3．3 微血管血栓形成 可由于微血管內(nèi)皮細胞表達組織因子或血循環(huán)中出現(xiàn)促凝物質(zhì)，也可由于血小板激活后形成聚集體。在微血管內(nèi)形成透明栓或細胞栓，形成后常導(dǎo)致器官功能衰竭。

3．4 心房的血栓形成 心房纖顫由于血流紊亂、形成渦流以激活凝血過程而發(fā)生紅色血栓。

4 血栓形成、血液凝固的生化過程及分子機制

4．1 血小板的黏附、活化與血栓的形成 血管壁及其內(nèi)皮細胞，對保持血管通暢至關(guān)重要。血管內(nèi)皮含有三種血栓調(diào)節(jié)因子（一氧化氮［5，6］、前列環(huán)素［7］和外核酸酶），三者一起共同防御血栓形成，內(nèi)皮下基質(zhì)中的膠原和組織因子有利于維持封閉的循環(huán)系統(tǒng)。當(dāng)血管壁出現(xiàn)損傷時，膠原和組織因子暴露于流動的血液，從而啟動血栓形成，暴露的膠原觸發(fā)血小板的聚集與活化，而暴露的組織因子則啟動凝血酶的生成，后者不僅將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，而且還活化血小板。

4．2 血小板黏附與聚集 靜息狀態(tài)下的血小板表面表達血小板黏附受體GPⅠb/Ⅸ/Ⅴ和膠原受體。內(nèi)皮損傷后，循環(huán)中的vWF與內(nèi)皮下膠原結(jié)合［9］，血小板再通過 GPⅠb/Ⅸ/Ⅴ受體與 vWF 結(jié)合［10，11］，形成血小板vWF-GPⅠb/Ⅸ/Ⅴ復(fù)合物，該作用是可逆的，其可以在受損內(nèi)皮處滾動，這種初步的黏附導(dǎo)致血小板激活［12］及整合素受體GPⅡb/Ⅲa的表達，GPⅡb/Ⅲa再與內(nèi)皮下的vWF及膠原結(jié)合形成穩(wěn)固黏附，活化的血小板變形、伸展開來以覆蓋內(nèi)皮的缺損部分，并開始脫顆粒，從而將其他血小板募集到已經(jīng)黏附了的血小板處，各個血小板通過其GPⅡb/Ⅲa受體與纖維蛋白原橋梁結(jié)合而形成血小板微聚集體。

4．3 血小板的活化 血小板的初始活化起始于黏附，黏附的血小板釋放活性物質(zhì)進一步活化其周圍的血小板，血小板在膠原、凝血酶、血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）、二磷酸腺苷、剪切應(yīng)力及腎上腺素的刺激下均可引起血小板活化，活化的血小板發(fā)生釋放反應(yīng)包括α顆粒、致密顆粒內(nèi)容物、溶菌酶等，除此以外，活化的血小板合成和分泌許多生物活性物質(zhì)并表達炎癥刺激因子CD40L［13］，血小板α顆粒內(nèi)含有血小板源性生長因子、P選擇素、vWF、α抗纖溶酶、β-血小板球蛋白、血小板因子4、凝血因子Ⅴ及一些黏附分子（如纖維蛋白原、纖維結(jié)合蛋白和凝血酶敏感蛋白）?；罨难“灞磉_血小板活化受體（GPⅡb/Ⅲa 受體、血栓素受體和凝血酶受體）［14］。

4．4 血栓的形成與增長 隨著血小板的黏附、聚集與活化，血小板血栓已逐漸形成，在血小板黏附、活化的損傷局部，血小板通過其活化受體（GPⅡb/Ⅲa受體、血栓素受體和凝血酶受體）在不斷被激活的同時，血小板與血小板之間通過纖維蛋白原相互穩(wěn)固連接，并在圍繞血小板聚集體周圍形成一些微顆粒，其能進一步催化凝血酶的產(chǎn)生，若這種反應(yīng)發(fā)生在血流速度較快的動脈損傷部位，局部產(chǎn)生的凝血酶被血流不斷沖走，不易在局部形成高濃度，這種低濃度的凝血酶主要與血小板上的凝血酶受體結(jié)合，激活血小板，形成血小板血栓［15］，在血小板血栓的下游，血流形成渦流，凝血酶在該處易聚集而達到高濃度，高濃度的凝血酶作用于纖維蛋白原，使其降解為纖維蛋白，以穩(wěn)定血小板血栓，并啟動凝血系統(tǒng)，最終形成纖維蛋白原網(wǎng)絡(luò)血細胞，形成紅色血栓，成為動脈血栓的體尾部。

5 血液凝固

長期以來，人們對外源性凝血途徑在機體生理性及病理性凝血過程中的作用有不同的看法。在20世紀(jì)的前50年，外源性凝血途徑一直被認為是生理性及病理性凝血及止血功能的主要途徑，隨著60年代的凝血瀑布學(xué)說的提出，內(nèi)源性凝血途徑被認為是生理性凝血的主導(dǎo)，外源性凝血途徑只處于從屬地位。但近年來的一些研究又對內(nèi)源性凝血途徑的作用提出了質(zhì)疑。Ⅻ因子、前激肽釋放酶及高分子激肽原等參與的接觸激活是內(nèi)源性凝血途徑的起始步驟，但又有研究表明，先天性缺乏因子Ⅻ、前激肽釋放酶及高分子激肽原的患者幾乎無出血癥狀，而先天性缺乏因子Ⅺ的患者多有不同程度的臨床出血傾向，提示因子Ⅺ是體內(nèi)凝血過程所必需的。根據(jù)以上發(fā)現(xiàn)，目前普遍認為，外源性凝血途徑對動、靜脈凝血的啟動有著非常重要的作用，而內(nèi)源性途徑只對凝血途徑起著放大和維持的作用，動、靜脈內(nèi)凝血的啟動是由組織因子而不是Ⅻ所觸發(fā)。大多數(shù)非血管細胞都能表達組織因子，在單核細胞，組織因子也可被誘導(dǎo)合成，動脈或靜脈壁的損傷使表達組織因子的非血管細胞暴露于血液中，動脈粥樣硬化斑塊核內(nèi)吞噬脂質(zhì)的巨噬細胞含有豐富的組織因子，從而解釋了血栓易在斑塊破裂部位形成的現(xiàn)象。

5．1 組織因子 組織因子是一種膜蛋白，存在于各種解剖空腔中，有多種功能。除了啟動凝血過程外，組織因子還介導(dǎo)細胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo):血管生成、腫瘤進展、腫瘤遠處轉(zhuǎn)移和維持卵黃囊血管結(jié)構(gòu)。成纖維細胞、血管壁外膜的周細胞和血管壁中層的平滑肌細胞，都將組織因子作為構(gòu)成成分來表達。許多非血管細胞也將組織因子作為構(gòu)成成分來表達，化學(xué)刺激可誘導(dǎo)單核細胞和內(nèi)皮細胞表達組織因子［16，17］。血管內(nèi)皮細胞的屏障作用將血液中的凝血因子Ⅶa與細胞來源的組織因子分隔開，以避免在血管無損傷的情況下啟動凝血。然而，組織因子也存在于血液循環(huán)中，并且這些血源性組織因子有可能參與了生理與病理凝血過程。當(dāng)血管壁損傷僅限于內(nèi)皮細胞活化時，血栓內(nèi)纖維蛋白增多主要是血源性組織因子的作用。

5．2 凝血酶和纖維蛋白 組織因子是凝血酶生成和纖維蛋白形成的唯一啟動劑，接觸性凝血途徑是體外凝血級聯(lián)反應(yīng)的方式，但并非體內(nèi)啟動凝血過程所必需的，有學(xué)者提出加密組織因子被蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶激活后啟動了凝血過程?；罨难“搴脱軆?nèi)皮細胞分泌異構(gòu)酶，后者將細胞活潑微粒中的無活性組織因子轉(zhuǎn)化為有活性的形式。在有組織損傷的情況下，血管壁中或細胞表面的組織因子可能以有活性的形式存在，并且可能不需要異構(gòu)酶，這種組織因子途徑可因少量的凝血酶就可以引起并逐步放大凝血過程。

5．3 TFPI、抗凝血酶、蛋白C途徑 這是體內(nèi)具有抗凝作用3種關(guān)鍵物質(zhì)。因子Ⅶa/組織因子復(fù)合物受TFPI的抑制。TFPI先與因子Ⅹa結(jié)合形成復(fù)合物，然后再滅活Ⅶa因子而發(fā)揮其抗凝作用。抗凝血酶抑制凝血酶、Ⅹa因子和一些其他活化的凝血因子，但在肝素缺乏時，這些反應(yīng)緩慢，肝素使抗凝血酶的抑制速率加速約1000倍，體內(nèi)大多數(shù)硫酸肝素位于內(nèi)皮背離管腔的表面，僅僅在血管內(nèi)皮受損時才暴露出來，而位于管腔表面的這種少量的蛋白多糖使正常的內(nèi)皮具有抗凝特性。蛋白C途徑也可通過結(jié)合凝血酶調(diào)節(jié)蛋白而被抑制。凝血酶調(diào)節(jié)蛋白是在內(nèi)皮上發(fā)現(xiàn)的一種凝血酶受體。一旦與凝血酶調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合凝血酶的活性位點即發(fā)生構(gòu)象變化，從一種促凝血的酶轉(zhuǎn)變成蛋白C的有力激活劑物，激活的蛋白C通過蛋白水解作用降解和滅活因子Ⅴa、Ⅷa，減弱凝血酶的生成，從而發(fā)揮抗凝作用。

6 小結(jié)

動脈系統(tǒng)的血栓形成主要由內(nèi)皮損傷啟動，血小板的激活及相互交聯(lián)是其基本病理生理過程，故動脈系統(tǒng)的抗栓主要針對抗血小板;血栓體尾部形成則需凝血酶的參與，在動脈血栓性疾病的急性或特殊狀態(tài)下，要同時輔助使用抗凝藥，才能達到更好的抗栓效果。在血流速度慢的靜脈、動脈的渦流處、發(fā)生房顫的心房等處，凝血酶容易聚集形成高濃度，并進一步催化纖維蛋白原形成纖維蛋白，纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)血細胞形成紅色血栓，故在這些情況下應(yīng)主要使用抗凝藥防止血栓的形成。

［1］李玉林．病理學(xué)［M］．北京:人民衛(wèi)生出版社，2004:55-56．

［2］李家增．血栓形成機制［J］．臨床內(nèi)科雜志，2004，21（12）:793-795．

［3］金慧銘，王建枝．病理生理學(xué)［M］．北京:人民衛(wèi)生出版社，2004:158-168．

［4］朱大年．生理學(xué)［M］．北京:人民衛(wèi)生出版社，2010:61-69．

［5］Ignerro LJ，Buga GM，Wood KS，etal．Endothelium-derived relaxing factor produced and released froMartery and vein is nitric oxide［J］．Proc Natl Acad Sci USA，1987，84（24）:9265-9269．

［6］Palmer RM，F(xiàn)errige AG，Moncada S．Nitrric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor［J］．Nature，1987，327（5）:524-526．

［7］Marcus AJ，Broekman MJ，Pinsky DJ．COX inhibitors and thromboregulation［J］．N Engl JMed，2002，347（9）:1025-1026．

［8］Marcus AJ，Broekman MJ，Drosopoulos JH，etal．Role of CD39（NTPDase-1）in thromboregulation，cerebroprotection，and cardioprotection［J］．Semin Thromb Hemost，2005，31（2）:234-246．

［9］Ruggeri ZM．vonWillebrand facter［J］．JClin Invest，1997，99（5）:559-564．

［10］Andrews PK，Shen Y，Gardiner EE．The glycoproteinⅠb/Ⅸ/Ⅴcomplex in platelet adhesion and signaling［J］．Thromb Haemost，1999，82（3）:357-364．

［11］Matsui H，Sugimoto M，Mizuno T，etal．Distinct and concerted functions ofvonWillebrand facter and fibrinogen inmural thrombusgrowth under high shear flow［J］．Blood，2002，100（24）:3604-3610．

［12］Zaffran Y，Meyer SC，Negrescu E，etal．Signaling across the platelet adhesion receptor glycoproteinⅠb/Ⅸ induce alphaⅡb beta 3 activation both in platelets and a transfected Chinese hamster ovary cell system［J］．JBiol Chem，2000（275）:16779-16787．

［13］Henn V，Slupsky JR，Grafe M，etal．CD40ligand on activated platelets triggers an inflammayory reaction of endothelial cells［J］．Nature，1998，391（5）:591-594．

［14］Martin Q，Desmond F．Platelet function-assessment，diagnosis and treatment［J］．Semin Thromb Hemost，2000，26（1）:31-40．

［15］Du X，Gu M，Weisel JW，etal．Long range propagation of conformational changes in integrin alpha Ⅱb beta 3［J］．J Biol Chem，1993，268（31）:2308-2392．

［16］Semeraro N，Biondi A，Lorenzet R，etal．Direct induction of tissue factor synthesis by endotoxin in human macrophages froMdiverse anayomical sites［J］．Immunology，1983，50（5）:529-535．

［17］Bevilacqua MP，Pober JS，Majeau GR，etal．Interleukin 1（IL-1）induces biosynthesis and cell surface expression of procoagulantactivity in human vascular endothelial cells［J］．JExp Med，1984，160（5）:608-623．