勃起功能障礙的藥物治療進展

李明超，劉繼紅

(華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院泌尿外科，武漢 430030)

勃起功能障礙(erectile dysfunction，ED)是指陰莖不能勃起及不能維持勃起而完成滿意的性生活。ED已成為困擾全球男性的重要疾病之一。全球范圍內(nèi)約1.5億男性患有不同程度ED，到2025年，患病人數(shù)將會翻一番［1］。ED的治療選擇較多，包括口服藥物磷酸二酯酶5(phosphodies terase 5，PDE5)抑制藥、多巴胺能活化藥、α受體阻斷藥、陰莖海綿體內(nèi)注射療法、經(jīng)尿道給藥、真空負(fù)壓裝置治療、陰莖假體治療等。目前，藥物治療是治療ED的主要方法并被患者廣泛接受。筆者在本文中將就ED的藥物治療進展作一綜述。

1 陰莖勃起的生理機制

陰莖勃起是一個復(fù)雜的神經(jīng)血管反應(yīng)過程，它由3個生理系統(tǒng)的相互作用介導(dǎo):①中樞神經(jīng)系統(tǒng);②外周神經(jīng)系統(tǒng);③陰莖動脈及海綿體平滑肌。

1.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 在視、聽、觸、嗅和幻覺的刺激下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)出性沖動。中樞神經(jīng)介導(dǎo)的陰莖勃起的機制非常復(fù)雜，其中下丘腦的多巴胺能受體在陰莖的勃起過程中發(fā)揮重要作用。在下丘腦視前區(qū)中葉和室旁核區(qū)有多巴胺能神經(jīng)元的存在，并且下丘腦尾部到腰骶神經(jīng)部分存在多巴胺能神經(jīng)［1］。多巴胺受體激動藥阿撲嗎啡可以誘導(dǎo)雄性大鼠的陰莖勃起，在阿撲嗎啡的作用下，大鼠出現(xiàn)打哈欠、伸背和射精。被閹割的大鼠在長期缺乏雄激素的情況下，阿撲嗎啡能夠恢復(fù)其性交積極性［1］。

1.2 周圍神經(jīng)系統(tǒng) 總的來說，副交感神經(jīng)興奮，陰莖勃起;交感神經(jīng)興奮，陰莖疲軟。副交感神經(jīng)興奮釋放乙酰膽堿，它作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞實質(zhì)釋放一氧化氮(NO)，同時，乙酰膽堿也可作用于非腎上腺非膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)，使其也產(chǎn)生NO，NO 是產(chǎn)生和維持勃起的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)。然而，有些情況下交感神經(jīng)興奮可以誘導(dǎo)陰莖勃起。例如，有時極度焦慮的時候陰莖會勃起，這可能是由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮了作用。在正常的生理條件下，交感神經(jīng)興奮釋放腎上腺素，與平滑肌細(xì)胞上的α受體結(jié)合，引起血管和海綿竇平滑肌收縮，血流量減少，使陰莖維持疲軟狀態(tài)。

1.3 陰莖動脈和海綿體平滑肌 副交感神經(jīng)興奮，導(dǎo)致陰莖海綿體、海綿竇平滑肌松弛，使血液不斷地流入陰莖海綿竇，海綿竇間隙擴大，陰莖腫脹，陰莖白膜擴張變薄，導(dǎo)致海綿竇與陰莖背靜脈的導(dǎo)靜脈受到壓迫，限制陰莖海綿體內(nèi)血液流出，使血管內(nèi)阻力上升，靜脈血不能外流，陰莖內(nèi)血壓上升，幾乎達到與軀體動脈血壓相等，產(chǎn)生堅硬勃起。此時，流入陰莖的血流量與流出量可取得新的平衡。

NO是維持陰莖海綿體平滑肌松弛的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)，NO進入海綿體平滑肌細(xì)胞刺激可溶解的鳥苷酸環(huán)化酶(soluble guanylate cyclase，sGC)，后者使三磷酸鳥苷(guanosine triphosphate，GTP)轉(zhuǎn)化為環(huán)磷酸鳥苷(cyclic guanosine monophoshpate，cGMP)。環(huán)磷酸鳥苷打開鈣離子通道，使鈣離子進入肌細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，使平滑肌松弛，允許血液進入陰莖動脈和海綿竇間隙，從而形成陰莖勃起。

PDE5降解cGMP，導(dǎo)致陰莖平滑肌收縮，陰莖疲軟。PDE5抑制藥通過抑制PDE5降解cGMP，使其作為第二信使在陰莖動脈及平滑肌細(xì)胞中發(fā)揮更為持久的作用，維持陰莖的長時間勃起。西地那非是高選擇性的PDE5抑制藥，在治療ED方面發(fā)揮著重要作用。

2 ED的一線治療藥物

PDE5抑制藥被歐盟藥品管理局批準(zhǔn)為治療ED的有效藥物。它們不是勃起的發(fā)起者，需要給予性刺激的情況下才能誘導(dǎo)陰莖有效的勃起。有效的標(biāo)準(zhǔn)是陰莖維持足夠的硬度并能完成性交。

2.1 西地那非 西地那非(商品名:萬艾可)于1998年問世，是最早出現(xiàn)的PDE5抑制藥，在給藥后30～60 min起效，療效為12 h，如果患者同時進食高脂肪的食物，將會延緩藥物在腸道的吸收而減低療效。用藥量可以是25，50，100 mg。此藥的推薦劑量是50 mg，劑量調(diào)整依據(jù)療效和不良反應(yīng)。市場前期研究表明，分別服用西地那非25，50，100 mg 24周后，患者勃起功能改善的有效率分別為56%，77%和 84%［2］。最近有一項評估西地那非療效的研究，979例男性患者服用西地那非4周，有932例(95.20%)有效。在4 a試驗期間，每年年末進行問卷調(diào)查，結(jié)果表明至少有94%的患者對西地那非療效滿意，幾乎所有的患者都認(rèn)為西地那非可以提高他們參與性生活的能力。在4 a連續(xù)服用西地那非的患者中，僅有不到3%的患者終止治療，原因是療效不滿意。4 a來，總共只有6.3%的患者終止治療［3］。無論患者ED的嚴(yán)重程度、病因如何及有無并發(fā)癥如糖尿病、高血壓、高脂血癥，西地那非都是安全的且發(fā)揮了一定的療效［4］。

2.2 他達那非 他達那非作為治療ED的藥物在2003年問世，給藥后30 min起效，但其最佳療效是起效后2 h，療效能夠持續(xù)36 h，并且其療效不受食物的影響。他達那非的給藥劑量為10或20 mg，推薦的初始劑量為10 mg，劑量調(diào)整依據(jù)患者的反應(yīng)及不良反應(yīng)。市場前期研究表明，分別口服10或20 mg他達那非12周后，有效率分別為67%及81%。許多研究表明，他達那非治療ED有較好的療效［2］。11個安慰藥對照的臨床研究(包括2 102例患者)結(jié)果表明，不管患者的疾病嚴(yán)重程度如何或是什么病因，也不管患者是否存在并發(fā)癥如糖尿病、抑郁癥、心血管疾病、前列腺增生等，他達那非都有較好的療效。關(guān)于他達那非首次療效的研究(12周的雙盲、安慰藥對照研究)表明，887例患者首次服用他達那非(10或20 mg，按需服用)后，能夠成功勃起，并能滿意的完成性生活。首次服用的成功率讓患者對此藥建立了良好的信心［5］。有研究表明，服用他達那非后16 min就可以起效。然而，一般推薦患者服用后至少30 min后嘗試性交［5］。

2.3 伐地那非 伐地那非作為治療ED的藥物，2003年問世，給藥后30 min起效，脂肪餐(＞57%的脂肪)會降低其療效。依據(jù)患者對該藥的耐受性及其不良反應(yīng)，給藥劑量為5，10或20 mg，推薦的起始劑量為10 mg。體外實驗中，效果是西地那非的10倍，但并不能代表其臨床療效。市場前期的研究表明，分別口服5，10和20 mg伐地那非12周后，患者的有效率為分別為66%，76%和80%［2］。最近有一項評估伐地那非的國際性前瞻性研究，包括了47個國家年齡＞18歲的73 946例ED患者。結(jié)果表明，即使很多患者有高血壓(32.0%)、糖尿病(22.1%)、高脂血癥 (14.6%)或是心血管疾病(42.2%)，大多數(shù)患者認(rèn)為伐地那非明顯地改善了勃起功能，不管ED的嚴(yán)重程度(97%輕度患者改善，96.2%中度患者改善，85.5%重度患者改善)，93.6%的高血壓患者改善，92.6%的糖尿病患者改善，94.7%的高脂血癥患者改善。93.3%的心血管患者改善，伐地那非是對ED具有較好療效的一線治療藥物［6］。

2.4 Mirodenafil Mirodenafil是最近研制的一種PDE5抑制藥，給藥劑量為50或100 mg，能夠明顯地提高勃起功能并有良好的耐受性，能夠治療各種原因?qū)е碌腅D［7］。研究表明，Mirodenafil是一種療效和耐受性良好的治療糖尿病ED的藥物［8］?；颊唢嬘镁凭珜?Mirodenafil療效沒有影響［9］。

2.5 Udenafil Udenafil是近年來由韓國一家公司開發(fā)的PDE5抑制藥，與西地那非有相似的分子結(jié)構(gòu)，用藥劑量為100 mg，1 d最多只能服用1次。前期的Ⅰ期臨床試驗表明，Udenafil的有效時間要比其他的PDE5抑制藥長，它在血中達到最高濃度的時間是0.8～1.3 h，半衰期為7.3～12.1 h。與低脂的食物共用導(dǎo)致此藥物在血中的最大濃度下降21%，但是對總的生物利用度沒有影響［10］。

2.6 PDE5抑制藥治療前列腺癌術(shù)后或是放療后ED

最近一項關(guān)于PDE5抑制藥治療前列腺癌術(shù)后ED的研究，103例保留雙側(cè)神經(jīng)的前列腺癌根治術(shù)后，58例患者術(shù)后給予PDE5抑制藥，45例沒有服用PDE5抑制藥。結(jié)果表明術(shù)后服用PDE5抑制藥的患者性功能的恢復(fù)要早于并好于非服用藥者。62例接受前列腺癌短距離放射治療的患者發(fā)生了ED，服用PDE5抑制藥后，53例患者認(rèn)為有較好的療效，西地那非治療短距離放射治療(放療)導(dǎo)致的ED療效與放療前患者的性功能有關(guān)，性功能強的患者放療后服用西地那非可以取得較好的療效［11］。

3 如何選擇PDE5抑制藥

選擇哪種PDE5抑制藥決定于患者的性交頻率，以及患者自身對藥物的反應(yīng)及經(jīng)驗?；颊邞?yīng)該比較哪種藥物最適合自己，必須知道哪種藥是長效，哪種是短效，哪種藥物有何不良反應(yīng)及如何使用［2］。

3.1 按需服用還是長期小劑量服用 PDE5抑制藥問世時，主張按需服用。2008年，他達那非被批準(zhǔn)長期使用，2.5或5 mg·d-1。兩項研究評估他達那非的長期療效，其中一項研究為每天給予患者5和10 mg他達那非，連續(xù)12周，另一項研究為每天給予患者5和10 mg他達那非，連續(xù)24周。結(jié)果表明，患者每天服用他達那非有良好的耐受性，能夠明顯改善勃起功能，糖尿病ED患者也有相似的結(jié)果，然而這些結(jié)果缺乏按需服用的對照研究。每天服用他達那非的夫妻雙方可以不受限制地進行性生活，避免了按需服用夫妻雙方的性生活受到一定限制。其他的研究表明，長期服用而不是按需服用他達那非能夠改善血管內(nèi)皮功能，即使治療中斷，療效仍然能夠維持，長期給予2型糖尿病患者西地那非后也取得了同樣的效果［2］。最近的一項研究表明，短期的、持續(xù)的西地那非治療可以提高全身血管內(nèi)皮功能，即使停止使用此藥物，內(nèi)皮功能仍然維持，但是對全身的氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及長時期的勃起功能沒有作用［12］。一項隨機臨床研究表明，對于輕到中度的ED患者，每天給予伐地那非10 mg，當(dāng)終止治療后療效不能得到維持［13］。長期給予糖尿病大鼠Udenafil可以明顯上調(diào)陰莖海綿體內(nèi)eNOS基因的表達，明顯改善勃起功能［14］。

4 不良反應(yīng)

常見的不良反應(yīng)包括頭痛(10% ～16%)、面部充血(5% ～12%)、消化不良(4% ～12%)、鼻塞(1% ～10%)、頭暈(2% ～3%)。西地那非和伐地那非可以導(dǎo)致患者視覺障礙(＜2%)，而他達那非導(dǎo)致患者背痛或肌痛(6%)。一般情況下，不良反應(yīng)較輕，長期使用不良反應(yīng)會慢慢減輕［2］。Mirodenafil不良反應(yīng)很輕，可以立即消失［8］?；颊呓K止治療不是因為其不良反應(yīng)。

4.1 心血管安全性 臨床試驗及市場后期的調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，PDE5抑制藥沒有增加心肌梗死發(fā)生率，反而可以改善患者的心絞痛癥狀。PDE5抑制藥不能和硝酸酯類藥物共用，否則會出現(xiàn)不可預(yù)料的低血壓。如果患者發(fā)生心絞痛，又服用了PDE5抑制藥，應(yīng)該改用其他抗心絞痛的藥物而不是硝酸甘油，或是等到PDE5療效消失后，再給予硝酸甘油。如果患者同時服用幾種抗高血壓藥物又使用了PDE5抑制藥，PDE5抑制藥不會加重這些藥物的不良反應(yīng)［2］。最近研究表明，Mirodenafil與抗高血壓藥物聯(lián)合使用有較好的療效及安全性［15］。

4.2 與α受體阻斷藥聯(lián)合使用 PDE5抑制藥與α受體阻斷藥聯(lián)合使用在有些情況下會發(fā)生直立性低血壓。服用 α受體阻斷藥4 h內(nèi)不要服用50或是100 mg的西地那非。不主張伐地那非與α受體阻斷藥聯(lián)合使用，然而伐地那非與坦索羅辛聯(lián)合使用臨床不會產(chǎn)生低血壓。他達那非除了與坦索羅辛聯(lián)合使用外，不能與其他的α受體阻斷藥聯(lián)合使用［2］。Udenafil與α受體阻斷藥聯(lián)合使用不但可以改善患者的LUST癥狀及勃起功能，而且很安全［16］。

4.3 劑量的調(diào)整 當(dāng)患者在服用酮康唑、伊曲康唑、紅霉素、克拉霉素、人類免疫缺陷病毒蛋白酶抑制藥(利托那韋、沙奎那韋)時應(yīng)該適當(dāng)減少PDE5抑制藥的用量。當(dāng)患者使用利福平、苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平時應(yīng)該適當(dāng)增加PDE5抑制藥的用量。腎功能或是肝功能不全時應(yīng)該調(diào)整劑量［2］。

5 如何治療PDE5抑制藥治療無效的患者

PDE5抑制藥治療無效有兩個原因:①沒有正確地使用藥物;②藥物無效。醫(yī)生一定要確?；颊呤褂玫乃幬锸墙?jīng)過批準(zhǔn)的藥物并且告知患者正確的使用方法，如應(yīng)告知患者服用后需要足夠的性刺激及服用后與嘗試性交的時間應(yīng)該足夠長［2］。

假如能夠治療患者導(dǎo)致ED的危險因素，例如使用雄激素補充治療性腺功能低下等，可以提高PDE5抑制藥的療效［2］。最近的一項研究表明，每天10 mg他達那非持續(xù)12周可以發(fā)揮其最佳的療效，同時給予雄激素可以提高療效，不過只對性腺功能低下、血雄激素水平≤3 ng·mL-1時補充雄激素治療有效［17］。同時，大量的證據(jù)表明，對患者進行性心理教育輔導(dǎo)可以提高PDE5抑制藥的療效［2］。

6 聯(lián)合用藥

L-肉毒堿、L-精氨酸、煙酸三者可以提高內(nèi)皮功能。最近的一項研究表明，將L-肉毒堿、L-精氨酸、煙酸和伐地那非聯(lián)合使用治療糖尿病ED。研究結(jié)果表明，將3種改善血管內(nèi)皮功能的藥物與伐地那非聯(lián)合使用提高了患者的內(nèi)皮功能，并比單用伐地那非更有利于改善患者的勃起功能，不過此研究的樣本量較小，還有待進一步的研究證明［18］。西地那非與抗氧化的藥物聯(lián)合使用可以提高動脈性ED的治療成功率，能夠中和氧化應(yīng)激產(chǎn)物，提高NO的利用率［19］。

7 二線藥物治療

7.1 陰莖海綿體內(nèi)藥物注射 對口服藥物沒有效果的患者可以嘗試陰莖海綿體內(nèi)注射，前列地爾是目前唯一一種被批準(zhǔn)的海綿體內(nèi)注射治療ED的藥物，每次使用前列地爾5～40 μg進行海綿體內(nèi)注射是效果最好的單一治療方法［20］。5～15 min后陰莖開始勃起，持續(xù)勃起的時間取決于所注射的量?；颊哂斜匾M行自我注射培訓(xùn)，掌握正確的注射方法。注射前列地爾的有效率約70%，注射后患者進行性交的成功率為94%，87.0%～93.5%的患者感到性滿足，86.0%～90.3%的患者配偶感到性滿足［21］。

注射前列地爾的不良反應(yīng)包括陰莖疼痛、延長勃起(5%)、持久勃起(1%)、纖維化(2%)。前列地爾、罌粟堿和酚妥拉明3種藥物聯(lián)合應(yīng)用可以把療效提高到90%。如果使用罌粟堿，纖維化的發(fā)生率為5%～10%。當(dāng)患者注射后持續(xù)勃起4 h，應(yīng)該馬上到醫(yī)院進行積極處理，避免陰莖海綿體組織的損傷，否則會造成永久性的勃起功能障礙。持續(xù)勃起時，應(yīng)該選用19號針頭抽吸海綿體的血液以降低海綿體內(nèi)壓，一般情況下這種簡單的方法可以使陰莖疲軟。如果此種方法仍然沒有效果，可以向陰莖海綿體內(nèi)注射腎上腺素，起始量為200 μg，隨后每5 min加量一次，如有必要，可以增加到每次 500 μg［2］。

前列腺素E1以半固體的小球塞入尿道治療ED，同時在陰莖根部扎一條帶增加勃起的硬度。臨床療效要低于陰莖海綿體內(nèi)注射。約有70%的患者對此治療方法感到滿意，不良反應(yīng)包括局部疼痛(29%～41%)、頭暈(1.9% ～14%)和尿道流血(5%)［2］。

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