細(xì)胞因子與妊娠期糖尿病

張 莉，張 芳(綜述)，劉 音(審校)

(1.大連理論醫(yī)學(xué)研究所，遼寧大連116013;2.大化集團(tuán)有限責(zé)任公司醫(yī)院內(nèi)科，遼寧大連116031)

細(xì)胞因子是細(xì)胞應(yīng)對(duì)各類(lèi)刺激而分泌的小分子蛋白，它們介導(dǎo)并調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)與分化、組織的發(fā)育與修復(fù)等多種生命過(guò)程，且與多種疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。細(xì)胞因子按功能可分為六類(lèi):白細(xì)胞介素(interleukin，IL)、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)、集落刺激因子(colony-stimulating factor，CSF)、生長(zhǎng)因子 (growth factor，GF)、干擾素(interferon，IFN)、趨化因子［1］。妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是指在妊娠期首次發(fā)生或發(fā)現(xiàn)不同程度糖代謝異常的一種內(nèi)分泌代謝疾病，其可嚴(yán)重危害母兒健康，甚至危及圍生兒生命。GDM的發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明，可能與多種因素有關(guān):妊娠期母體內(nèi)激素水平的改變、胰島素抵抗、肥胖、慢性炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、遺傳因素、胰島素分泌缺陷、免疫等［2］。近年來(lái)流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果均證實(shí)，炎性反應(yīng)與胰島素抵抗有著密切關(guān)系，并推測(cè)炎性反應(yīng)可能是促進(jìn)胰島素抵抗的一個(gè)重要因素，而細(xì)胞因子在炎性反應(yīng)過(guò)程中起重要作用。

1 炎性反應(yīng)與GDM

炎性反應(yīng)是機(jī)體對(duì)組織損傷的一種局部保護(hù)性反應(yīng)，是機(jī)體損傷與抗損傷的統(tǒng)一過(guò)程，是一種防御性反應(yīng)，當(dāng)炎性反應(yīng)持續(xù)存在并超出機(jī)體平衡和修復(fù)能力時(shí)才會(huì)損害健康。人體內(nèi)的免疫反應(yīng)一般包括兩種:先天性免疫反應(yīng)和獲得性免疫反應(yīng)，胰島素抵抗過(guò)程中的炎性反應(yīng)通常是先天性免疫反應(yīng)。這種炎性反應(yīng)通常引起機(jī)體異常細(xì)胞因子的產(chǎn)生、急性期反應(yīng)的增加以及炎性反應(yīng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活。在正常時(shí)候，這種反應(yīng)能促進(jìn)遭受破壞的內(nèi)環(huán)境恢復(fù)穩(wěn)態(tài)，而對(duì)于急性反應(yīng)高度敏感個(gè)體，這種反應(yīng)將導(dǎo)致疾病的發(fā)生，而非修復(fù)。先天免疫反應(yīng)中的一系列“崗哨”細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、抗原遞呈細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、庫(kù)普弗細(xì)胞以及脂肪細(xì)胞受到來(lái)自感染、化學(xué)物質(zhì)等體外潛在的環(huán)境危險(xiǎn)刺激時(shí)，便通過(guò)結(jié)構(gòu)識(shí)別受體激活炎性反應(yīng)信號(hào)通路，釋放各種炎性因子、炎性介質(zhì)以及脂肪因子，進(jìn)而引起胰島素抵抗［3］。

胰島素抵抗是機(jī)體對(duì)正常量胰島素的生物學(xué)反應(yīng)低于正常預(yù)計(jì)水平的一種現(xiàn)象，表現(xiàn)為胰島素對(duì)外周組織的作用減弱，胰島素分泌量在正常水平時(shí)刺激靶細(xì)胞攝取和利用葡萄糖的生理效應(yīng)顯著減弱［4］。近年來(lái)，有關(guān)炎性反應(yīng)與胰島素抵抗發(fā)生的研究較多，GDM可能是2型糖尿病的前期癥狀，胰島素抵抗是它們的共同機(jī)制。

2 IL與GDM

IL是由多種細(xì)胞產(chǎn)生并作用于多種細(xì)胞的一類(lèi)細(xì)胞因子，由于最初是由白細(xì)胞產(chǎn)生又在白細(xì)胞間發(fā)揮作用，所以得名。IL由活化的單核巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞等產(chǎn)生，作用于淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞或其他細(xì)胞，參與炎性反應(yīng)的部分或全部過(guò)程。在免疫激活、免疫趨化、免疫應(yīng)答、炎性反應(yīng)放大或抑制方面起重要作用，其中一類(lèi)因子(IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、IL-18等)主要發(fā)揮炎性反應(yīng)增強(qiáng)作用，二類(lèi)因子(IL-4、IL-10、IL-13 等)具有炎性反應(yīng)抑制作用［5］。

IL-6、IL-8在胎盤(pán)、脂肪組織及骨骼肌中合成和釋放，可能是造成胰島素抵抗、2型糖尿病、異常肥胖、脂代謝紊亂的發(fā)病機(jī)制之一，由單核巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、肥大細(xì)胞產(chǎn)生的多功能細(xì)胞因子，參與機(jī)體的炎性反應(yīng)過(guò)程，是能量代謝平衡的重要調(diào)節(jié)因子，在免疫和炎性反應(yīng)中發(fā)揮重要的作用，可以作為反映機(jī)體炎性反應(yīng)程度的重要指標(biāo)。在GDM早期IL-6增加促進(jìn)胰島素分泌導(dǎo)致高胰島素血癥，當(dāng)其增加到一定程度，則抑制胰島素的分泌，進(jìn)一步導(dǎo)致或加重 GDM［6］。Bruun等［7］研究90例腹型肥胖和非肥胖的男性，結(jié)果顯示IL-6、IL-8與胰島素抵抗指數(shù)均呈正相關(guān)。但也有研究結(jié)果顯示，GDM患者與正常孕婦的胎盤(pán)、脂肪及骨骼肌中IL-6、IL-8水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，通過(guò)飲食調(diào)整治療與應(yīng)用胰島素治療的GDM患者其胎盤(pán)、脂肪及骨骼肌的IL-6、IL-8釋放量并沒(méi)有明顯不同［8］，故其對(duì)胰島素抵抗的確切作用還有待進(jìn)一步研究。

IL-18主要由活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，可促進(jìn)T淋巴細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)免疫活性細(xì)胞分泌干擾素、TNF-α、細(xì)胞內(nèi)黏附分子1等的產(chǎn)生，進(jìn)而促進(jìn)炎性反應(yīng)的發(fā)生，其是炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的中心環(huán)節(jié)。莊琦等［9］的研究結(jié)果顯示，2型糖尿病患者血清IL-18水平明顯高于對(duì)照者，可能是通過(guò)氧化刺激產(chǎn)生活性氧和活性氮，活化核因子κB、蛋白激酶C以及C-Jun氨基末端激酶等系統(tǒng)，干擾細(xì)胞胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo);另外，2型糖尿病患者的體質(zhì)量指數(shù)、腰臀比與血清IL-18水平呈顯著正相關(guān)，提示IL-18與體質(zhì)量及腹部脂肪的堆積相關(guān)。

朱潔等［10］的研究結(jié)果顯示，2型糖尿病患者IL-23水平明顯高于正常對(duì)照者，新發(fā)患者高于既往患者，提示IL-23在2型糖尿病早期發(fā)揮作用相對(duì)明顯，隨著病程的延長(zhǎng)其表達(dá)逐漸減弱，說(shuō)明2型糖尿病早期亦有胰島素免疫反應(yīng)，且體質(zhì)量可能影響2型糖尿病患者IL-23表達(dá)。

3 TNF與GDM

TNF-α是一種促炎性細(xì)胞因子，在免疫反應(yīng)、炎性反應(yīng)和對(duì)損傷反應(yīng)中起重要作用，主要影響細(xì)胞增殖和細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)。肥胖者的脂肪細(xì)胞能產(chǎn)生大量具有生物活性的TNF-α，而在體質(zhì)量減輕后其水平降低，脂肪細(xì)胞應(yīng)是產(chǎn)生 TNF-α的重要場(chǎng)所［11］。妊娠期TNF-α促進(jìn)胰島素抵抗和高脂血癥的發(fā)生，并降低葡萄糖在周?chē)M織中的利用，從而加劇高糖血癥和惡化糖尿病狀態(tài)［12］。Friedman等［13］研究結(jié)果顯示，GDM患者血清TNF-α明顯高于正常糖耐量孕婦，并與胰島素抵抗指數(shù)呈正相關(guān)，多元回歸分析證實(shí)TNF-α是GDM患者胰島素抵抗指數(shù)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

妊娠期隨著孕周的增加，胎盤(pán)逐漸發(fā)育成熟，釋放到血中的TNF-α量也逐漸增加，至妊娠晚期達(dá)到高峰。其與細(xì)胞表面的相應(yīng)受體結(jié)合后，干擾胰島素受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制脂肪細(xì)胞攝取葡萄糖，使血糖、血脂代謝異常，導(dǎo)致胰島素敏感性下降［14］。GDM孕婦脂肪組織TNF-α mRNA過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致血循環(huán)中TNF-α增高，從而參與了GDM的病理生理過(guò)程，而胎盤(pán)組織中TNF-α表達(dá)與GDM的相關(guān)性不明顯［15］。Buchanan 等［16］推測(cè)，TNF-α 可能通過(guò)抑制具有血管舒張作用的激素分泌，使胎盤(pán)血管收縮，導(dǎo)致胎盤(pán)缺血缺氧，參與GDM的發(fā)病。

TNF-α 導(dǎo)致胰島素抵抗的機(jī)制［17］:①TNF-α 通過(guò)阻斷胰島素受體底物1的途徑而影響胰島素受體后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。②抑制肌肉、脂肪細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4的表達(dá)，減少胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)。③促進(jìn)脂肪細(xì)胞的分解，使體內(nèi)游離脂肪酸升高，胰島素的生物學(xué)效應(yīng)減低。④引起循環(huán)中腎上腺素皮質(zhì)激素、胰升血糖素、兒茶酚胺、皮質(zhì)醇等升糖激素的升高。⑤下調(diào)脂肪細(xì)胞中多種重要信號(hào)分子或蛋白的表達(dá)，如CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白α、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ和脂聯(lián)素等。⑥刺激脂肪細(xì)胞中纖溶酶原激活物抑制物1和瘦素水平的增高及IL-6的表達(dá)。

4 CSF與GDM

CSF包括粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-CSF，G-CSF)、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(macrophage-CSF，M-CSF)、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-maceophage-CSF，GM-CSF)、紅細(xì)胞生成素、干細(xì)胞生成因子、多能集落刺激因子等。

GM-CSF是人體內(nèi)一種有著廣泛免疫活性的效應(yīng)因子，直接參與免疫功能的調(diào)節(jié)，是維持中性粒細(xì)胞特異性最直接的調(diào)節(jié)因子，在免疫調(diào)節(jié)和造血調(diào)控中發(fā)揮重要作用。姚昊等［18］的研究結(jié)果顯示，糖尿病組血清GM-CSF水平明顯高于正常對(duì)照組，腎功能損害和合并感染患者血清GM-CSF水平明顯高于單純糖尿病組，可能與糖尿病慢性血管并發(fā)癥發(fā)生有關(guān)。

G-CSF是一種多肽鏈的細(xì)胞因子，可特異地調(diào)節(jié)粒細(xì)胞的增殖與分化，增強(qiáng)成熟粒細(xì)胞的功能。正常情況下，人體血漿中G-CSF水平很低，難以檢測(cè)到。感染時(shí)，其血漿水平顯著增高，并隨著感染的控制而平行下降［19］。

5 GF與GDM

GF是具有促進(jìn)不同類(lèi)型細(xì)胞生長(zhǎng)效應(yīng)的細(xì)胞因子，包括轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、表皮生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、血小板衍生的生長(zhǎng)因子、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatic growth factor，HGF)等。

VEGF是目前所知最強(qiáng)的內(nèi)皮細(xì)胞選擇性促有絲分裂因子和血管內(nèi)皮生成因子之一，能特異性刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，參與新生血管的形成，缺氧缺血、高血糖、糖基化終產(chǎn)物、雌激素等均可誘導(dǎo)VEGF表達(dá)。劉寶瑛等［20］研究發(fā)現(xiàn)，妊娠晚期GDM孕婦血漿血管性血友病因子水平明顯高于正常非孕婦及正常妊娠晚期孕婦，證明GDM孕婦存在血管內(nèi)皮損傷。張眉花等［21］采用免疫組織化學(xué)法測(cè)定胎盤(pán)中VEGF的表達(dá)情況，GDM組VEGF陽(yáng)性表達(dá)率為70.8%，其中血糖控制不滿(mǎn)意組為95.2%，血糖控制滿(mǎn)意組為51.9%，而對(duì)照組僅為30.6%。王萍等［22］研究發(fā)現(xiàn)，GDM產(chǎn)婦新生兒臍靜脈血和臍動(dòng)脈血VEGF水平均較健康產(chǎn)婦新生兒明顯升高，臍動(dòng)脈血VEGF水平可反映GDM對(duì)新生兒的宮內(nèi)損傷程度。高水平VEGF可維持血管內(nèi)皮細(xì)胞的正常功能，促進(jìn)受損內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)、新生血管生成，可能是GDM胎兒對(duì)高血糖及缺氧缺血的一種代償反應(yīng)。

HGF是一種多功能的間質(zhì)源性細(xì)胞因子，通過(guò)與細(xì)胞膜上的特異性受體結(jié)合發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。研究結(jié)果表明，HGF可上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞和滋養(yǎng)細(xì)胞一氧化氮合酶的表達(dá)，使一氧化氮生成增多，引起微血管舒張，促進(jìn)胰島B細(xì)胞增殖，提高胰島B細(xì)胞質(zhì)量，從而升高胰島素水平，降低血糖;還可抑制細(xì)胞凋亡，延緩凋亡的發(fā)生［23］。李石等［24］研究發(fā)現(xiàn)，GDM組血清HGF水平明顯低于對(duì)照組，推測(cè)TNF-α與HGF存在相互作用，在GDM中，TNF-α介導(dǎo)炎性反應(yīng)的發(fā)生，導(dǎo)致胰島素抵抗，而HGF在某種程度上通過(guò)間接抑制TNF-α的產(chǎn)生或降低TNF-α水平來(lái)阻斷或延遲TNF-α介導(dǎo)的炎性反應(yīng)，從而減輕胰島素抵抗，間接參與GDM的發(fā)生和發(fā)展。

GDM是一種多因素疾病，嚴(yán)重危害母兒健康，鑒于GDM患者產(chǎn)后還有發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)其發(fā)病機(jī)制的研究尤為重要。目前已經(jīng)認(rèn)識(shí)到細(xì)胞因子與GDM有著密切關(guān)系，但其作用機(jī)制還不是很清楚，相信隨著研究的進(jìn)一步深入，對(duì)GDM發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步了解，將為預(yù)防和治療GDM開(kāi)辟新的途徑，以降低產(chǎn)后2型糖尿病的發(fā)生率，提高人們的生活質(zhì)量。

［1］曹雪濤.免疫學(xué)前沿進(jìn)展［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2009:332.

［2］譚炳云，趙衛(wèi)民.妊娠期糖尿病發(fā)病機(jī)制及診治進(jìn)展［J］.新疆醫(yī)學(xué)，2010(40):78-80.

［3］阮丹杰，王偉.炎性因子與胰島素抵抗的研究進(jìn)展［J］.醫(yī)學(xué)綜述，2009，15(4):508-511.

［4］李佳，陳必良.胰島素抵抗對(duì)妊娠期糖尿病影響的研究進(jìn)展［J］.中國(guó)婦幼保健研究，2009，20(6):718-720.

［5］李君蕊，趙寶春，付盈菊，等.不同類(lèi)型炎癥中白細(xì)胞介素諸細(xì)胞因子水平變及意義［J］.中國(guó)綜合臨床，2008，24(3):244-247.

［6］Figaro MK，Kritchevsky SB，Resnick HE，et al.Diabetes，inflammation，and functional decline in older adults:findings from the Health，Aging and Body Composition(ABC)study［J］.Diabetes Care，2006，29(9):2039-2045.

［7］Bruun JM，Lihn AS，Madan AK，et al.Higher production of IL-8 in visceral vs.subcutaneous adipose tissue.Implication of nonadipose cells in adipose tissue［J］.Am J Physiol Endocrinol Metab，2004，286(1):E8-E13.

［8］Coughlan MT，Permezel M，Georgiou HM，et al.Repression of oxidant-induced nuclear factor-kappaB activity mediates placental cytokine responses in gestational diabetes［J］.J Clin Endocrinol Metab，2004，89(7):3585-3594.

［9］莊琦，馬建華.新診斷2型糖尿病患者血清白細(xì)胞介素6和白細(xì)胞介素18水平的研究［J］.中國(guó)醫(yī)師進(jìn)修雜志，2010，33(7):7-10.

［10］朱潔，姜毅，曲清，等.2型糖尿病患者血清白介素23、干擾素γ水平與胰島素抵抗相關(guān)性［J］.中國(guó)糖尿病雜志，2010，18(8):568-570.

［11］Atègbo JM，Grissa O，Yessoufou A，et al.Modulation of adipokines and cytokines in gestational diabetes and macrosomia［J］.J Clin Endocrinol Metab，2006，91(10):4137-4143.

［12］丁愛(ài)華.血清炎癥因子與妊娠期糖尿病胰島素抵抗的相關(guān)性研究［J］.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2008，46(18):22-23.

［13］Friedman JE，Kirwan JP，Jing M，et al.Increased skeletal muscle tumor necrosis factor-alpha and impaired insulin signaling persist in obese women with gestational diabetes mellitus 1 year postpartum［J］.Diabetes，2008，57(3):606-613.

［14］Palik E，Baranyi E，Melczer Z，et al.Elevated serum acylated(biologically active)ghrelin and resistin levels associate with pregnancy-induced weight gain and insulin resistance［J］.Diabetes Res Clin Pract，2007，76(3):351-357.

［15］Altinova AE，Toruner F，Bozkurt N，et al.Circulating concentrations of adiponectin and tumor necrosis factor-alpha in gestational diabetes mellitus［J］.Gynecol Endocrinol，2007，23(3):161-165.

［16］Buchanan TA，Xiang AH.Gestational diabetes mellitus［J］.J Clin Invest，2005，115(3):485-491.

［17］王靜，周瑞秀，韓玉婷，等.脂肪細(xì)胞因子與胰島素抵抗［J］.醫(yī)學(xué)綜述，2008，14(8):1142-1144.

［18］姚昊，葉一秀，劉振平，等.血清粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子水平在糖尿病患者中的變化及其意義［J］.標(biāo)記免疫分析與臨床，2009，16(4):218-220.

［19］巫小燕，沈飛霞.粒細(xì)胞集落刺激因子作用研究進(jìn)展［J］.醫(yī)學(xué)綜述，2007，13(12):909-911.

［20］劉寶瑛，簡(jiǎn)奕婪，鐘梅，等.妊娠晚期糖尿病孕婦凝血功能指標(biāo)檢測(cè)的臨床意義［J］.南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2007，27(1):35-37.

［21］張眉花，梁建芳，鄭繪霞，等.妊娠期糖尿病胎盤(pán)組織血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、基質(zhì)金屬蛋白酶-9和Ⅳ型膠原的表達(dá)及意義［J］.中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志，2009，12(5):338-341.

［22］王萍，張巍，陳素娟.血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子在妊娠期糖尿病產(chǎn)婦所分娩新生兒臍血中的表達(dá)［J］.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2009，18(24):2885-2887.

［23］Dash PR，Whitley GS，Ayling LJ，et al.Trophoblast apoptosis is inhibited by hepatocyte growth factor through the Akt and beta-catenin mediated up-regulation of inducible nitric oxide synthase［J］.Cell Signal，2005，17(5):571-580.

［24］李石，金素芳，張艷梅.血清HGF和TNF-α的變化在妊娠期糖尿病中的意義［J］.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)藥雜志，2009，11(7):58-60.