單核細(xì)胞趨化蛋白1及其受體CCR2與冠心病關(guān)系的研究進(jìn)展

蘇林丘(綜述)，陳德偉(審校)

(1.福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院，福州350001;2.福建省立醫(yī)院心血管病研究所心血管內(nèi)科，福州350001)

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(簡(jiǎn)稱冠心病)的發(fā)生、發(fā)展是多種因素相互作用的病理、生理過(guò)程，包括動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)形成、斑塊破裂及局部血栓形成、冠狀動(dòng)脈痙攣等，其中最重要的病理基礎(chǔ)為AS。許多研究表明［1-3］，AS不僅是脂質(zhì)的沉積，更是一種慢性炎癥性疾病，冠狀動(dòng)脈局部或全身的炎性反應(yīng)在AS的發(fā)生、發(fā)展及其繼發(fā)性病變中起著重要作用。單核細(xì)胞黏附并進(jìn)入動(dòng)脈內(nèi)膜下是AS形成的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而斑塊內(nèi)的巨噬細(xì)胞及其分泌的炎性因子是造成斑塊不穩(wěn)定、破裂的促發(fā)因素［4］。另外，冠狀動(dòng)脈痙攣可能是由局部炎癥引起動(dòng)脈的高反應(yīng)性所致。其中單核細(xì)胞趨化蛋白1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)被認(rèn)為是 AS早期病變的關(guān)鍵因素，它與CC類趨化因子受體2(CC chemokine receptor 2，CCR2)結(jié)合后，對(duì)單核細(xì)胞具有很強(qiáng)的趨化活性，介導(dǎo)單核細(xì)胞黏附于損傷的內(nèi)膜并遷移進(jìn)入內(nèi)膜下層，促發(fā)斑塊的形成并對(duì)斑塊的破裂具有重要的作用。

1 MCP-1、CCR2的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)特性

1.1 MCP-1的結(jié)構(gòu) 趨化因子按結(jié)構(gòu)、功能和遺傳特性的不同可分為4個(gè)亞家族，即 CC、CXC、C和CX3C，MCP-1屬于趨化因子CC亞族(β亞族)中的一員。人類的 MCP-1基因定位于第17號(hào)染色體，相對(duì)分子質(zhì)量為 8.7 ×103，其前體蛋白是由99個(gè)氨基酸組成，切除23個(gè)氨基酸先導(dǎo)序列后形成由76個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的成熟蛋白，其中含有4個(gè)半胱氨酸(Cys)，排列方式為Cys-Cys，并且構(gòu)成兩個(gè)鏈內(nèi)二硫鍵，其生物學(xué)(趨化和黏附)活性由兩個(gè)區(qū)域組成:一個(gè)由 Thr-Cys-Tyr序列組成(第10～12位氨基酸)，另一個(gè)由 Ser和Lys組成。MCP-1主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和單核/巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞表達(dá)和分泌，而心肌細(xì)胞在多種刺激(如腫瘤壞死因子α和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β)作用下也可表達(dá) MCP-1［5］。

1.2 CCR2的結(jié)構(gòu) CCR2是 MCP-1的特異性受體，其含有7個(gè)富含疏水氨基酸的α螺旋穿膜區(qū)結(jié)構(gòu)，經(jīng)異源三聚體G蛋白傳遞信號(hào)，屬于視紫紅質(zhì)樣G蛋白耦聯(lián)受體超家族。其基因定位于第3號(hào)染色體，編碼由355個(gè)氨基酸殘基組成的蛋白，在多種細(xì)胞上表達(dá)，包括單核細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和T細(xì)胞等［6］。

圖1為已知井的電剖面，已知井位于190號(hào)點(diǎn)位置。從圖1中可以看出剖面線的整體視電阻率較高，約55-70Ω·m，說(shuō)明該地區(qū)第四系覆蓋層較薄，據(jù)調(diào)查該井在58米處見(jiàn)基巖。已知井位處電阻率值相對(duì)較低且電阻率值變化較大，為56Ω·m，推斷為基巖破碎帶。

1.3 MCP-1與CCR2的生物學(xué)特性 MCP-1是誘導(dǎo)慢性炎癥發(fā)生的主要趨化因子［7］，體內(nèi)和體外試驗(yàn)均證明MCP-1對(duì)單核細(xì)胞具有很強(qiáng)的趨化活性，而MCP-1對(duì)單核細(xì)胞的趨化作用是通過(guò)結(jié)合單核細(xì)胞表面上的特異性受體CCR2來(lái)實(shí)現(xiàn)的。MCP-1與CCR2發(fā)生特異性結(jié)合后通過(guò)細(xì)胞膜上G蛋白耦聯(lián)的磷脂酰肌醇途徑，將信號(hào)轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)，趨化并激活單核/巨噬細(xì)胞，上調(diào)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表面的黏附分子，并促進(jìn)細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(interleukin，IL)1、IL-6的產(chǎn)生。同時(shí) MCP-1還能趨化和激活嗜堿粒細(xì)胞，刺激嗜堿粒細(xì)胞脫顆粒并釋放組胺和白三烯。MCP-1對(duì)CD4－和CD8+淋巴細(xì)胞也有趨化作用，并能增強(qiáng)極遲活化抗原4和極遲活化抗原5對(duì) T淋巴細(xì)胞的親和力［8］。此外，MCP-1能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生成，并可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞表面表達(dá)CCR2。另外，MCP-1還可通過(guò)增加膠原的表達(dá)和調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)而調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞的表型和激活［9］。

2.1 MCP-1與AS MCP-1作為一種特異性單核細(xì)胞趨化因子，通過(guò)與單核細(xì)胞表面的CCR2結(jié)合后，促進(jìn)單核細(xì)胞向受損的內(nèi)皮細(xì)胞趨化、黏附，然后進(jìn)一步遷入血管內(nèi)膜下，并活化為巨噬細(xì)胞，不斷吞噬類脂質(zhì)，形成泡沫細(xì)胞及脂質(zhì)池，成為AS的最早病變脂質(zhì)條［10］。MCP-1還能刺激單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-1、IL-6等，并促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表達(dá)黏附因子，促進(jìn)嗜堿粒細(xì)胞釋放組胺［11］。內(nèi)皮細(xì)胞表面黏附分子和化學(xué)趨化因子的表達(dá)使得白細(xì)胞更易于黏附于內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而遷入動(dòng)脈壁內(nèi)，并產(chǎn)生多種炎性因子(如腫瘤壞死因子、IL-1)，使內(nèi)皮從抗凝-抗黏附狀態(tài)轉(zhuǎn)化為促凝-易黏附狀態(tài)，分泌MCP-1、巨噬細(xì)胞集落刺激因子、IL-8等，從而形成正反饋使信號(hào)放大，促進(jìn)AS的進(jìn)展。此外，MCP-1還可刺激單核/巨噬細(xì)胞合成IL-6和基質(zhì)金屬蛋白酶等細(xì)胞因子，降解粥樣硬化斑塊的纖維帽而導(dǎo)致斑塊破裂，削弱斑塊的穩(wěn)定性。局部表達(dá)的MCP-1除具有趨化活性外，還可以誘導(dǎo)組織因子的表達(dá)［12］，而組織因子是外源性途徑凝血過(guò)程中的起始因子，可促進(jìn)血栓形成。因此，在AS發(fā)展的多個(gè)階段，如脂質(zhì)條紋形成、斑塊破裂及血栓形成過(guò)程中，MCP-1均起重要作用。

2 MCP-1、CCR2與冠心病的關(guān)系

ESR檢測(cè)：空腹采集患者靜脈血，1.6 mL靜脈血加入到0.4 mL含109 mmol/L枸櫞酸鈉溶液的真空管中，混合均勻后放入Monitor-100型自動(dòng)紅細(xì)胞沉降率分析儀（美國(guó)Monitor公司產(chǎn)品）的檢測(cè)位，靜置30 min后自動(dòng)報(bào)告結(jié)果。正常值參考范圍：1～20 mm/h。

2.2 CCR2與AS CCR2作為MCP-1的特異性受體，在介導(dǎo)單核細(xì)胞聚集并遷移浸潤(rùn)到血管壁內(nèi)，促進(jìn)AS的形成中也發(fā)揮了重要的作用。Kim等［15］對(duì)MCP-1以及CCR2基因剔除的小鼠進(jìn)行由鐵絲誘導(dǎo)小鼠股動(dòng)脈損傷，研究發(fā)現(xiàn)CCR2－/－的小鼠動(dòng)脈損傷處周圍內(nèi)膜面積比CCR2+/+的小鼠內(nèi)膜面積小，其內(nèi)皮/中層比值也比 CCR2+/+的小鼠低，說(shuō)明CCR2和MCP-1的缺失均具有削減內(nèi)皮增生的作用，而且MCP-1亦有可能直接或間接地影響動(dòng)脈壁平滑肌細(xì)胞的遷移，從而證明MCP-1和CCR2的缺失對(duì)于削減內(nèi)皮增生有著重要的作用。Saederup等［16］研究發(fā)現(xiàn)，在缺失CX3CL1［N末端相鄰的兩個(gè)半胱氨酸殘基之間含有三個(gè)氨基酸(Cys2XXX2Cys)的趨化因子配體1］的CCR2－/－大鼠會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈血管壁內(nèi)的巨噬細(xì)胞積聚顯著降低，延緩了AS的發(fā)生;而在缺失 CX3CL1 的“野生型”apoE－/－大鼠或 CCR2－/－/apoE－/－大鼠中不會(huì)降低動(dòng)脈血管壁內(nèi)的巨噬細(xì)胞積聚，進(jìn)而表明CCR2在巨噬細(xì)胞的積聚和AS的形成中具有獨(dú)立的作用。Gilbert等［17］用抗CCR2抗體(MLN1202)來(lái)治療冠心病患者，發(fā)現(xiàn)MLN1202能夠降低冠心病患者血清C反應(yīng)蛋白的水平，而C反應(yīng)蛋白是參與AS炎性反應(yīng)的重要炎性因子，由此可以說(shuō)明，MLN1202能夠減輕AS中的炎性反應(yīng)，進(jìn)而表明CCR2在AS的發(fā)生中發(fā)揮了重要作用。

Fruebis等［13］用剔除低密度脂蛋白受體的家兔模型做實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞可以產(chǎn)生MCP-1，趨化單核細(xì)胞黏附于動(dòng)脈內(nèi)皮上，移入內(nèi)皮下層轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞，促進(jìn)動(dòng)脈斑塊的形成及斑塊的不穩(wěn)定。同時(shí)，MCP-1又可以在AS缺損處募集更多的單核細(xì)胞聚集到AS缺損處，形成正反饋?zhàn)饔?，從而進(jìn)一步加快AS的進(jìn)展。Hartung等［14］用高膽固醇飼料飼養(yǎng)家兔，誘導(dǎo)構(gòu)建了AS家兔模型，然后靜脈注射藥物99Tcm，對(duì)動(dòng)物模型血清中MCP-1進(jìn)行標(biāo)記，經(jīng)放射性核素成像分析發(fā)現(xiàn)，AS家兔模型與正常組家兔對(duì)比，MCP-1的含量升高了4倍，進(jìn)而提示MCP-1的升高可引起AS的形成。

（5）本報(bào)告所述的場(chǎng)地巖土埋藏分布情況，僅是根據(jù)各鉆孔點(diǎn)的鉆探取芯情況歸納而成，由于地質(zhì)情況的復(fù)雜及多變性，鉆孔之間地段的巖土埋藏分布條件可能與本報(bào)告描述不盡一致，這種現(xiàn)象是合理的。

3.1.2 反義RNA的應(yīng)用 利用人工合成的MCP-1寡核苷酸鏈(即反義RNA)抑制MCP-1 mRNA過(guò)表達(dá)，降低MCP-1水平，是目前比較先進(jìn)的基因治療手段。雖然因技術(shù)問(wèn)題，目前尚不能廣泛應(yīng)用，但卻是備受關(guān)注的新手段。

2.3 MCP-1對(duì)冠心病的預(yù)測(cè)價(jià)值 MCP-1水平不僅與年齡、高膽固醇血癥、高血壓、糖尿病和腎功能不全等傳統(tǒng)的心血管疾病危險(xiǎn)因素協(xié)同發(fā)揮作用，而且也是AS形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。此外，MCP-1還會(huì)促進(jìn)斑塊的不穩(wěn)定，因此通過(guò)檢測(cè)血清MCP-1水平，可以預(yù)測(cè)冠心病的病情和預(yù)后。Martinovic等［18］發(fā)現(xiàn)，冠心病患者中MCP-1的表達(dá)水平與正常對(duì)照組相比顯著升高，而在冠狀動(dòng)脈造影沒(méi)有明顯狹窄的人群中，MCP-1的表達(dá)水平則與冠心病危險(xiǎn)因素的累積數(shù)呈正相關(guān)，即危險(xiǎn)因素越多，MCP-1表達(dá)水平就越高。Kavsak等［19］研究發(fā)現(xiàn)，在急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者中，對(duì)于MCP-1表達(dá)水平超過(guò)正常上限的個(gè)體，在8年內(nèi)死亡或發(fā)生心力衰竭的概率將會(huì)顯著升高。因此，MCP-1是長(zhǎng)期預(yù)測(cè)急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者死亡或發(fā)生心力衰竭的獨(dú)立因子。郭金勝等［20］研究表明，急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者M(jìn)CP-1水平顯著高于穩(wěn)定型心絞痛組及對(duì)照組，急性心肌梗死組亦顯著高于不穩(wěn)定型心絞痛組，且Braunwald分級(jí)各組別之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明MCP-1與斑塊的穩(wěn)定性和病情的嚴(yán)重程度有關(guān)。

3 MCP-1、CCR2與冠心病防治

3.1 基因治療

3.1.1 基因剔除 Ni等［23］構(gòu)建了一個(gè)N端缺失了第2～8號(hào)氨基酸殘基的MCP-1基因突變子(稱為7ND)，這個(gè)突變子基因在宿主中會(huì)正常表達(dá)，但表達(dá)出來(lái)的MCP-1缺失第2～8號(hào)氨基酸，由于第2～8號(hào)氨基酸為MCP-1活性所必需，因此，雖然它仍能與單核細(xì)胞膜上的MCP-1受體結(jié)合，但不能引起信號(hào)的傳遞，從而阻斷了MCP-1CR2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，不能趨化單核細(xì)胞進(jìn)入動(dòng)脈壁。Ni等［23］將突變體7ND轉(zhuǎn)染apoE剔除的AS模型小鼠的骨骼肌，結(jié)果表明，抗MCP-1基因轉(zhuǎn)染不僅顯著地抑制了AS斑塊的發(fā)生，而且還能對(duì)已經(jīng)建立的AS病灶起限制作用，延緩AS斑塊的進(jìn)展，并使不穩(wěn)定的AS斑塊轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定的AS斑塊。

蘇：不復(fù)雜！可能是有些藏、羌舞蹈動(dòng)作融合在一起了。現(xiàn)在羌族沙朗舞融合了藏族鍋莊的一些動(dòng)作。藏、羌舞蹈的動(dòng)作間也有很多的相似性，都是以身體為中軸，然后向后轉(zhuǎn)，還有以上身的傾斜轉(zhuǎn)動(dòng)為主。

MCP-1與冠狀動(dòng)脈病變程度及管腔進(jìn)行性狹窄密切相關(guān)。徐榮豐等［21］研究表明，急性心肌梗死組及不穩(wěn)定型心絞痛組患者的血清MCP-1水平顯著高于穩(wěn)定型心絞痛組和正常對(duì)照組，且MCP-1水平與冠狀動(dòng)脈復(fù)雜病變數(shù)目呈正相關(guān)，即冠狀動(dòng)脈病變數(shù)目越多，MCP-1的水平就越高，這反映了冠狀動(dòng)脈易損斑塊內(nèi)炎性反應(yīng)強(qiáng)度的高低與斑塊形態(tài)學(xué)變化具有一定的聯(lián)系，形態(tài)上屬于高危的斑塊，其內(nèi)部的炎性反應(yīng)往往更嚴(yán)重。胡葉等［22］也證實(shí)，冠心病患者血清炎性因子MCP-1的表達(dá)水平顯著升高，隨著冠狀動(dòng)脈鈣化積分的增高，血清MCP-1的水平也相應(yīng)增高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。

3.2 抗 MCP-1抗體的應(yīng)用 Lutgens等［24］對(duì) apoE剔除小鼠AS斑塊中的基因表達(dá)進(jìn)行了檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)斑塊中的巨噬細(xì)胞大量表達(dá)了MCP-1 mRNA，然后用抗MCP-1的抑制抗體對(duì)這些小鼠給藥12周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AS斑塊的面積和巨噬細(xì)胞數(shù)量減少了，并且增加了AS斑塊中膠原的含量，使AS斑塊變得更加穩(wěn)定。

3.3 抗 CCR2抗體的應(yīng)用 Jerath等［25］用抗 CCR2抗體對(duì)血管損傷的小鼠給藥14 d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血管損傷處的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞數(shù)量明顯減少，防止了AS斑塊的形成。

3.4 他汀類藥物的應(yīng)用 Zelvyte等［26］發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可通過(guò)激活過(guò)氧化物增殖體激活型受體γ表達(dá)而抑制核因子κB的表達(dá)，使內(nèi)皮細(xì)胞MCP-1的表達(dá)降低，從而抑制單核細(xì)胞的黏附和募集，減少內(nèi)膜下巨噬細(xì)胞的生成，延緩AS的發(fā)生。

3.5 其他藥物的應(yīng)用 近年實(shí)驗(yàn)顯示自由基清除劑四甲基哌啶、腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑、過(guò)氧化物活化受體α激動(dòng)劑羅格列酮、非諾貝特等也能減少M(fèi)CP-1表達(dá)，但證據(jù)尚不足，有待于進(jìn)一步的研究證實(shí)。

當(dāng)今文化研究的一個(gè)熱點(diǎn)，就是從人文地理的角度分析一個(gè)地區(qū)的文化特征。人文地理學(xué)認(rèn)為，地理對(duì)文化的影響甚大，如北方人多關(guān)心政治，南方人多善于經(jīng)商。河南地處中原，從夏朝到宋代的兩千多年間，一直是我國(guó)的政治中心，數(shù)度形成政治文明的巔峰與輝煌，政治文化尤為發(fā)達(dá)。政治文明不僅推動(dòng)了中原社會(huì)、政治、經(jīng)濟(jì)、文化的發(fā)展，而且深刻地影響了中原人民的思想觀念、行為方式，“為中原文化注入了政治熱情、進(jìn)取精神和社會(huì)使命感……”[1]培養(yǎng)了河南作家習(xí)焉不察的“政治情結(jié)”。這種強(qiáng)烈的政治情結(jié)，正好借助現(xiàn)實(shí)性、政治性、宣教性比較強(qiáng)烈的現(xiàn)代戲得以釋放和表達(dá)。

4 結(jié)語(yǔ)

目前炎性反應(yīng)在AS的起始、進(jìn)展，斑塊的破裂及血栓形成等全過(guò)程中所起的關(guān)鍵性作用已得到廣泛共識(shí)。MCP-1作為一種重要的化學(xué)趨化因子，通過(guò)與其受體CCR2結(jié)合，進(jìn)而介導(dǎo)了炎性反應(yīng)的發(fā)生，在AS發(fā)生發(fā)展中起十分重要的作用。因此，進(jìn)一步研究MCP-1及其受體CCR2在冠心病中的作用，對(duì)于徹底了解冠心病中單核細(xì)胞浸潤(rùn)機(jī)制將大有幫助，也必將豐富治療冠心病的手段，這將是今后進(jìn)一步要做的工作。

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