他汀類藥物與慢性心力衰竭的治療

于麗偉

天津市紅橋區(qū)西于莊街社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心 300130

他汀類藥物是臨床上廣泛應(yīng)用的降脂藥,此類藥物除共有調(diào)脂作用外,還有廣泛的調(diào)脂外作用,如改善內(nèi)皮功能、抗氧化應(yīng)激、抗炎癥、調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌、抑制心肌肥厚、改善心肌重構(gòu)、抗血小板集聚等,這些作用被稱為他汀類藥物的多效性?，F(xiàn)在他汀類藥物在臨床中有了更加廣泛的用途：如改善慢性心力衰竭的癥狀和預(yù)后,抗腫瘤,預(yù)防腦卒中,抗心房纖顫。近年來(lái)關(guān)于他汀類藥物改善慢性心力衰竭的研究更加引人注目。本文就近年來(lái)他汀類藥物治療慢性心力衰竭的進(jìn)展予以綜述。

1 慢性心力衰竭的定義、發(fā)病機(jī)制

慢性心力衰竭(CH F)是由于長(zhǎng)期的各種心臟疾患導(dǎo)致心功能不全的一種綜合征,是指心肌收縮功能或舒張功能下降使心排血量不能滿足機(jī)體代謝的需求,器官、組織血液灌注不足,同時(shí)出現(xiàn)肺循環(huán)和(或)體循環(huán)淤血的表現(xiàn)。

慢性心力衰竭的發(fā)生機(jī)制非常復(fù)雜,目前認(rèn)為各種原因造成了心肌的收縮和舒張功能下降,機(jī)體發(fā)生了一系列的代償機(jī)制,其中最顯著的是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的過(guò)度激活,致使血管緊張素Ⅱ及醛固酮分泌增加(目前已知血管緊張素Ⅱ是機(jī)體內(nèi)最強(qiáng)的縮血管因素之一)致使心臟負(fù)擔(dān)過(guò)重,繼而心肌細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、膠原纖維網(wǎng)等均發(fā)生相應(yīng)的變化,最終會(huì)形成心腔擴(kuò)大、心室肥厚,這就是心室重塑。目前已知心室重塑是心力衰竭的基本機(jī)制[1]。

2 他汀類藥物治療慢性心力衰竭的機(jī)理

1976年日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)一種特異性3-羥基-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶的抑制劑,1988年又發(fā)現(xiàn)一種更為有效的HMG-CoA還原酶抑制劑——洛伐他汀。這兩種化合物的發(fā)現(xiàn)啟動(dòng)了一系列稱作“他汀類”的調(diào)脂藥物的發(fā)展,此后一系列的他汀藥物相繼研制成功,現(xiàn)在臨床常用的有：阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀等。此類藥物可抑制膽固醇在肝臟內(nèi)合成并促進(jìn)血液中膽固醇的攝取和降解,達(dá)到降脂的作用[2]。他汀類藥物除降血脂以外還有其他作用,如抗炎、抗氧化、保護(hù)內(nèi)皮功能、調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌能等。近年來(lái),他汀類藥物在慢性心力衰竭防治中的應(yīng)用逐漸引起了研究者的關(guān)注,一些回顧性研究和小樣本臨床對(duì)照研究顯示,他汀類藥物對(duì)慢性心力衰竭有預(yù)防和治療作用,下面就他汀類藥物預(yù)防和治療慢性心力衰竭機(jī)制作一簡(jiǎn)介。

2.1 改善內(nèi)皮功能 內(nèi)皮細(xì)胞是心血管系統(tǒng)的基本結(jié)構(gòu)與功能單位,并且是心血管內(nèi)最大的內(nèi)分泌系統(tǒng)。該系統(tǒng)通過(guò)調(diào)節(jié)血管的通透性,根據(jù)血流動(dòng)力學(xué)及激素的需求,調(diào)整血管口徑,維持正常血流。內(nèi)皮系統(tǒng)在激活、釋放高效血管活性物質(zhì)方面起重要作用。幾乎所有的致動(dòng)脈粥樣硬化(AS)危險(xiǎn)因子均與內(nèi)皮功能不全有關(guān)[3]。正常情況下,血管擴(kuò)張劑一氧化氮(NO)與血管收縮劑內(nèi)皮素-1(ET-1)處于平衡狀態(tài)。當(dāng)內(nèi)皮功能不全時(shí),兩種介質(zhì)明顯失衡。內(nèi)皮功能不全可以導(dǎo)致組織灌注受損、心肌缺血、血管重構(gòu)等。已知內(nèi)皮功能不全廣泛存在于慢性心力衰竭患者機(jī)體中,包括冠狀動(dòng)脈、骨骼肌動(dòng)脈和肺循環(huán)。他汀類藥物改善內(nèi)皮功能的作用,與其上調(diào)內(nèi)皮一氧化氮合酶活性從而增加內(nèi)皮一氧化氮的產(chǎn)生有關(guān)。此外,他汀類藥物能降低內(nèi)皮素-1的表達(dá),內(nèi)皮素-1水平不僅與心力衰竭患者內(nèi)皮功能不全相關(guān),而且與心力衰竭的嚴(yán)重程度和病死率呈正相關(guān)[4]。

2.2 抗氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激是指機(jī)體活性氧簇和活性氮簇產(chǎn)生過(guò)多或清除能力下降,氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)失衡,從而導(dǎo)致潛在性損傷的病理過(guò)程。慢性心力衰竭患者常合并氧化應(yīng)激增高,氧化應(yīng)激水平與心力衰竭的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[5]。他汀類藥物具有抗氧化作用。覃華東等報(bào)道Schafer A等研究發(fā)現(xiàn)羅蘇伐他汀可以通過(guò)刺激一氧化氮(NO)的產(chǎn)生和提高NO的生物利用度來(lái)減少CH F患者的血小板激活。還有學(xué)者觀察到辛伐他汀可以通過(guò)提高狗心臟和腎臟的NO水平,來(lái)逆轉(zhuǎn)由于缺氧造成的腎臟損害[6]從而達(dá)到抗氧化應(yīng)激的作用。

2.3 抗炎癥反應(yīng) 慢性心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展與一系列致炎性細(xì)胞因子的活化有關(guān),如腫瘤壞死因子a、白細(xì)胞介素6、腦利鈉肽和C反應(yīng)蛋白等,且與心力衰竭的嚴(yán)重程度相一致?，F(xiàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn),他汀類藥物可減弱炎性細(xì)胞向斑塊內(nèi)的趨化和聚集,降低血漿以及單核細(xì)胞培養(yǎng)中腫瘤壞死因子a、白細(xì)胞介素6、腦利鈉肽和C反應(yīng)蛋白等的水平。尹芝蘭等觀察到在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用辛伐他汀能更進(jìn)一步地降低慢性心力衰竭患者血漿細(xì)胞因子濃度。從而減緩心肌損傷的進(jìn)程。保護(hù)和改善慢性心力衰竭患者的心功能[7]。

2.4 恢復(fù)心臟自主神經(jīng)功能 恢復(fù)心臟自主神經(jīng)功能可能有助于降低慢性心力衰竭患者發(fā)生猝死的危險(xiǎn)。根據(jù)非對(duì)照研究結(jié)果提示,他汀類藥物能改善冠心病患者的心臟自主神經(jīng)功能。有學(xué)者采用連續(xù)快速心室起搏法(320～340次/m in,持續(xù)3周)誘發(fā)兔發(fā)生心力衰竭后,可觀察到大劑量辛伐他汀治療能降低交感神經(jīng)的活性。

2.5 抑制心肌肥厚、改善心室重構(gòu)

2.5.1 抑制心肌細(xì)胞肥大。他汀類藥物可抑制心肌細(xì)胞肥大。研究發(fā)現(xiàn)辛伐他汀可顯著降低細(xì)胞外信號(hào)的活性,阻斷各種酶信號(hào)轉(zhuǎn)移途徑,抑制相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄,減少心肌細(xì)胞蛋白合成和DNA復(fù)制,逆轉(zhuǎn)心肌細(xì)胞肥大,改善左室功能。有學(xué)者對(duì)轉(zhuǎn)基因鼠的研究中發(fā)現(xiàn)瑞舒伐他汀可抑制血管緊張素Ⅱ(AngⅡ),抑制心肌細(xì)胞肥大,改善左心室功能[8]。

2.5.2 改善心室重構(gòu)。心室重構(gòu)是慢性心力衰竭的重要病理生理過(guò)程。應(yīng)用他汀類藥物能抑制左室肥厚,降低左室舒張末期容積指數(shù),改善心臟功能。Nishikaw a等報(bào)道,66例穩(wěn)定型心絞痛患者經(jīng)過(guò)平均31周的他汀類藥物治療,左室重量指數(shù)明顯下降,心室重構(gòu)改善。A yash idani等研究表明,他汀類藥物可抑制心臟成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞增殖,從而改善心室的重構(gòu)[9]。

2.6 抗血小板集聚 心力衰竭患者均存在血液高凝狀態(tài)。有研究顯示,心力衰竭患者的血小板激活指標(biāo)均顯著高于對(duì)照組患者。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示,應(yīng)用他汀類藥物治療能夠增加心力衰竭大鼠NO生物利用度并抑制心力衰竭大鼠的血小板激活。臨床研究也顯示,應(yīng)用他汀類藥物能降低心力衰竭患者抗凝血酶Ⅲ、蛋白C和凝血因子Ⅴ的血漿濃度。其機(jī)制可能與他汀類藥物對(duì)肝細(xì)胞功能的直接作用有關(guān),也可能與其調(diào)整患者的促炎癥因子狀態(tài)有關(guān)。

3 他汀類藥物在治療慢性心力衰竭中的不足

在慢性心力衰竭的治療中,因他汀類藥物能抑制輔酶Q10的生成,而其療效備受爭(zhēng)議。輔酶Q10是線粒體呼吸鏈的重要組成部分,在高能三磷酸腺苷(ATP)的產(chǎn)生過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。他汀類藥物可能通過(guò)減少輔酶Q10的生成影響線粒體功能,從而影響骨骼肌和心肌的功能,對(duì)心力衰竭造成不利影響。有研究顯示,在常規(guī)抗心力衰竭治療的基礎(chǔ)上增加輔酶Q10治療可以減少因心力衰竭加重的住院和嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生[10]。

4 循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

近年來(lái)由于大量回顧性研究和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的相繼公布,他汀類藥物在心力衰竭治療中的作用越來(lái)越受到廣泛的關(guān)注,下面就其中的一部分予以簡(jiǎn)單的介紹。斯洛文尼亞一項(xiàng)回顧性研究分析了他汀類藥物治療與CH F患者發(fā)生心源性碎死的關(guān)系,該研究入選100例CH F患者(LV EF＜30%、血固膽＞150m g/d l),隨機(jī)將患者分為阿托伐他汀治療組(10mg/d)和對(duì)照組,隨訪l年。結(jié)果顯示,與對(duì)照組相比,阿托伐他汀治療組全因死亡率(16%VS 36%,P=0.017)和心源性猝死的發(fā)生率(5%VS 22%,P=0.012)顯著較低。他汀類藥物組無(wú)猝死,生存率較對(duì)照組高2.3倍(P=0.01)。

一項(xiàng)對(duì)纈沙坦心衰研究(Val-H eFT)的回顧性事后分析,探討了5 010例輕至中度的心衰患者,在基線時(shí)使用他汀類藥物對(duì)終點(diǎn)事件的影響。結(jié)果表明,使用他汀類藥物可以在2年內(nèi)顯著降低心衰死亡風(fēng)險(xiǎn)。并且,缺血性心衰患者較非缺血性心衰患者能更多地從他汀類藥物治療中受益。

CORONA研究,該研究納入5 011例年齡≥60歲、由缺血性病因引起的收縮性心力衰竭,N YHA分級(jí)為Ⅱ～Ⅳ級(jí),LV EF≤40%(N YH AⅡ級(jí)者≤35%)的患者,隨機(jī)分配接受10mg/d瑞舒伐他汀或安慰劑治療,主要復(fù)合終點(diǎn)為心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中。次要終點(diǎn)包括全因死亡、任何冠狀動(dòng)脈事件、心血管死亡和住院次數(shù)。中位隨訪時(shí)間為32.8個(gè)月。結(jié)果顯示,與安慰劑組相比,接受瑞舒伐他汀治療患者主要終點(diǎn)事件發(fā)生率降低8%(P=0.12),發(fā)生非致死性心肌梗死或卒中患者的比例,瑞舒伐他汀組顯著低于安慰劑組(降低16%,P=0.05)。次要終點(diǎn)中,瑞舒伐他汀組因任何原因(包括心血管原因和心力衰竭住院的患者)顯著少于安慰劑組(P＜0.001)。而兩組在全因死亡和冠狀動(dòng)脈事件發(fā)生率上無(wú)顯著差異(P＞0.05)。整個(gè)治療期間,兩種不良事件發(fā)生率相似,而且因不良事件退出研究的患者,瑞舒伐他汀組更少(P＜0.05)。對(duì)于有心力衰竭而射血分?jǐn)?shù)(LVEF)正常的老年人群,他汀類藥物治療能夠使1年和3年的生存率明顯改善。

5 結(jié)論

目前對(duì)于他汀類藥物在慢性心力衰竭的作用機(jī)制雖仍不十分清楚,但根據(jù)現(xiàn)有的臨床觀察結(jié)果,可以推測(cè),他汀類藥物在慢性心力衰竭的治療中仍有可能是有益的。但令人存有疑忌的是對(duì)于慢性心力衰竭患者,他汀類治療的獲益是否大于可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)。為了明確這種治療措施的利弊,還須更多大規(guī)模前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究。只有這類臨床試驗(yàn)的結(jié)果,才能最終明確對(duì)慢性心力衰竭患者是否應(yīng)給予他汀類藥物治療。不過(guò),可以堅(jiān)信的是由于其藥物的多效性,將會(huì)有更加廣闊的應(yīng)用領(lǐng)域。

[1] 李玉珍,張曉華.慢性心力衰竭治療的新理念〔J〕.中國(guó)城鄉(xiāng)企業(yè)衛(wèi)生,2008,(2)：37-38.

[2] 張素蓉.他汀類藥物在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病中的防治作用〔J〕.當(dāng)代醫(yī)學(xué),2008,(149)：23.

[3] 雷小紅,殷曙玲.他汀類藥物治療慢性心力衰竭的研究進(jìn)展〔J〕.心血管病學(xué)進(jìn),2008,29：51-54.

[4] 段徐,許軼洲,凌峰.他汀類藥物在慢性心力衰竭中的作用〔J〕.醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2008,27(8)：964-966.

[5] 李鵬,吳尚勤.冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病氧化應(yīng)激與抗氧化治療研究進(jìn)展〔J〕.醫(yī)學(xué)綜述,2009,15(10)：42-45.

[6] 覃華東,趙水平.他汀類藥物與慢性心力衰竭的研究現(xiàn)狀〔J〕.醫(yī)學(xué)臨床研究,2008,25(1)：102-105.

[7] 尹芝蘭,趙水平,周宏年.充血性心力衰竭患者血清細(xì)胞因子的變化及辛伐他汀的干預(yù)作用〔J〕.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2003,13：47.

[8] 譚凱,張雪娟,葛毅萍.關(guān)于他汀類藥物對(duì)心肌肥厚抑制作用的探討〔J〕.中國(guó)老年學(xué)雜志,2009,29(24)：157-159.

[9] 肖祥彬,程希富.他汀類藥物在心血管疾病中應(yīng)用的研究進(jìn)展〔J〕.心血管病學(xué)進(jìn)展,2008,29(4)：145-148.

[10] 唐懷宇.他汀類藥物的不良反應(yīng)及處理〔J〕.中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥,2008,3(2)：63.