新疆曼陀羅子及其代表制劑艾比西帕丸的大鼠長期毒性試驗

熱比姑麗·伊斯拉木，尤力都孜·買買提，阿布都吉力力·阿布都艾尼，艾西木江·熱甫卡提，閆 明，凱賽爾·阿不都克熱木

(1.新疆維吾爾自治區(qū)維吾爾醫(yī)藥研究所，2.新疆維吾爾醫(yī)方劑學實驗室，新疆烏魯木齊 830049)

用藥安全性評價是藥物臨床前研究和臨床評價的重要內(nèi)容，維吾爾醫(yī)藥針對一些特色制劑及有毒性藥材的使用和控制，以及臨床前安全評價的研究較為滯后，這影響了維吾爾醫(yī)藥的發(fā)展。本研究選擇臨床常用、具有代表性的特色維吾爾藥毒性藥材曼陀羅子及其代表制劑鎮(zhèn)痛艾比西帕丸為研究對象，通過毒理學研究，探討其毒性表現(xiàn)和毒性靶器官。

1 材料與方法

1.1 樣品與試劑 新疆曼陀羅子(生品)由自治區(qū)維吾爾醫(yī)醫(yī)院藥廠提供，批號:20090503;曼陀羅子提取物由新疆維阿堂藥業(yè)有限公司提供，批號:20090719;鎮(zhèn)痛艾比西帕丸(成品)由新疆喀什維吾爾醫(yī)醫(yī)院提供，新藥準字Z04000972，批號:20091072;血生化學、血細胞、電解質(zhì)及凝血酶原時間試劑盒均購自中生北控生物科技股份有限公司。

1.2 儀器 PM4000/3全自動生化分析儀，意大利羅馬;BC300全血細胞分析儀，深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司;HK2003電解質(zhì)分析儀，鄭州市匯科電子有限公司;SZZ血凝分析儀，深圳市鵬瑞佳電子有限公司;DM2500生物顯微鏡，德國萊卡公司;H-600型透射電鏡，日本HITACHI公司。

1.3 動物 SD大鼠，SPF級，200只，♀♂各半，體質(zhì)量80～120 g，由新疆實驗動物研究中心提供，許可證號:SCXK(新)2003-0002。動物合格證:2010-D3418

1.4 試驗方法［1－3］大鼠檢疫1周后，按體重、性別隨機分為對照組(0.5%CMC-Na)、曼陀羅子提取物組(1.55、3.10、6.20 g生藥/kg)、生品組(3.1 g生藥/kg)、成品組(2 g生藥/kg)，每組30只，♀♂各半。每組以1 ml/100 g體積灌胃給予相應(yīng)的藥物，連續(xù)90 d。d 91，動物用乙醚麻醉，每組處死20只(♀♂各半);停藥后15 d，每組處死10只(♀♂各半)。檢測相關(guān)血液學指標。取肝、腎、腦進行電鏡檢查。再取腦、心、肝等32個臟器，進行光鏡檢查。

Tab 1 90 days medicine given(ˉ ± s，n=10)

Tab 1 90 days medicine given(ˉ ± s，n=10)

*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01 vs control group

Group Dose/g·kg－1 AST/U·L－1 ALT/U·L－1 ALP/U·L－1 GLU/mmol·L－1 ALB/g·L－1CHO/mmol·L －1 Male :1.70 ±0.23 Control － 129.70 ±35.95 52.20 ±14.21 138.60 ±50.18 9.91 ±2.20 41.00 ±6.44 2.27 ±1.04 Extract(low) 1.55 114.40 ±24.18 48.40 ±5.73 106.10 ±27.09 9.19 ±1.32 41.40 ±7.84 1.77 ±1.33 Extract(mid) 3.10 106.70 ±21.32 100.80 ±57.09* 103.30 ±17.04 9.71 ±1.29 34.40 ±3.97 1.17 ±0.16＊＊Extract(high) 6.20 88.10 ±14.54＊＊ 109.20 ±14.95* 98.20 ±24.23 9.80 ±1.50 32.70 ±1.94＊＊ 1.23 ±0.08*Officinal drug 2.00 110.30 ±22.12 42.10 ±15.28 55.20 ±16.36＊＊ 6.86 ±1.38＊＊ 34.30 ±1.70 1.54 ±0.44 Crude drug 3.10 90.50 ±19.36＊＊ 42.10 ±11.30 78.80 ±20.34＊＊ 7.05 ±0.96＊＊ 32.10 ±3.17＊＊ 1.26 ±0.11 Female:Control － 122.10 ±58.40 58.90 ±48.90 70.80 ±16.74 9.51 ±3.37 45.40 ±5.98 2.10 ±0.53 Extract(low) 1.55 100.00 ±24.25 56.80 ±17.61 77.70 ±31.90 9.52 ±1.37 45.90 ±11.04 1.95 ±1.56 Extract(mid) 3.10 104.60 ±29.97 88.10 ±57.79 53.40 ±11.77 8.98 ±0.51 38.80 ±4.54 1.57 ±0.31 Extract(high) 6.20 71.30 ±14.07＊＊ 83.00 ±16.51 46.60 ±9.64 9.66 ±1.20 37.70 ±3.40* 1.72 ±0.26 Officinal drug 2.00 83.50 ±22.45 42.20 ±11.51 31.90 ±10.20＊＊ 8.45 ±1.62 43.70 ±3.97 1.90 ±0.90 Crude drug 3.10 76.10 ±15.13 37.10 ±8.71 43.30 ±10.89＊＊ 8.50 ±1.19 37.90 ±3.69*

Tab 215 days after the medicine withdraw(ˉ±s，n=5)

Tab 215 days after the medicine withdraw(ˉ±s，n=5)

*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01 vs control group

Group Dose/g·kg－1 AST/U·L－1 ALT/U·L－1 ALP/U·L－1 GLU/mmol·L－1 ALB/g·L－1CHO/mmol·L －1 Male :Control － 86.40 ±13.01 46.20 ±7.59 91.60 ±12.44 10.32 ±1.59 38.40 ±2.30 1.45 ±0.22 Extract(low) 1.55 90.40 ±10.13 56.00 ±6.28* 94.60 ±62.77 9.86 ±1.99 36.20 ±0.44 1.46 ±0.17 Extract(mid) 3.10 86.80 ±22.91 37.40 ±6.87 47.00 ±11.85* 8.70 ±1.14 34.40 ±3.50* 1.61 ±0.23 Extract(high) 6.20 92.60 ±17.92 34.40 ± 2.60* 86.60 ±30.73 6.84 ±1.63* 32.00 ±2.12＊＊ 1.24 ±0.19 Officinal drug 2.00 96.00 ±28.36 39.60 ±4.61 60.80 ±9.65 7.08 ±1.59* 31.80 ±2.04＊＊ 1.16 ±0.09 Crude drug 3.10 102.40 ±27.06 37.60 ±5.22 50.40 ±14.15* 6.50 ±1.78* 29.80 ±2.38＊＊ 1.31 ±0.08 Female:Control － 104.20 ±29.48 41.80 ±8.70 52.60 ±18.36 8.92 ±1.20 42.20 ±1.92 1.62 ±0.32 Extract(low) 1.55 155.60 ±165.88 61.60 ±61.76 41.80 ±8.40 9.00 ±0.47 40.20 ±1.64 1.72 ±0.18 Extract(mid) 3.10 91.40 ±39.25 41.20 ±11.07 56.60 ±20.76 8.68 ±1.22 35.00 ±2.12＊＊ 1.46 ±0.28 Extract(high) 6.20 89.20 ±30.60 43.20 ±14.16 47.20 ±3.96 8.90 ±1.09 36.40 ±3.43＊＊ 1.95 ±0.29 Officinal drug 2.00 107.00 ±32.31 52.00 ±27.35 29.00 ±6.20 9.20 ±1.50 41.00 ±3.31 1.67 ±0.22 Crude drug 3.10 82.00 ±24.34 36.80 ±7.01 33.80 ±8.64 7.98 ±0.71 35.20 ±1.09＊＊1.60 ±0.12

2 結(jié)果

2.1 血生化結(jié)果 見Tab 1～2。

2.2 血細胞、電解質(zhì)及凝血酶原時間結(jié)果 與對照組比較，未見明顯異常。

2.3 組織病理學結(jié)果 與對照組比較，生品組全部動物、成品組和提取物組(6.20 g生藥/kg)部分動物肝臟電鏡檢查發(fā)現(xiàn)脂滴略有增多、毛細膽管略有擴張，腔內(nèi)有少量膽汁淤滯。

3 討論

實驗結(jié)果表明:提取物組(6.20 g生藥/kg)降低ALB，生品組降低ALB、ALP，但不可逆。提取物組(3.10 g生藥/kg)升高 ALT、HGB，提取物組(6.20 g生藥/kg)升高 CK、TG、ALT，成品組降低ALP和升高HGB，生品組升高HGB有可逆性。電鏡檢查發(fā)現(xiàn)藥物性肝損傷的病理改變。

曼陀羅子［4－5］，維吾爾藥物名衣提洋克歐如合，是茄科植物曼陀羅Datura stramonium L.的干燥成熟種子。藥性4級干寒，有毒。維吾爾醫(yī)學認為，人體各器官均有與自己功能相應(yīng)的特有氣質(zhì)，如肝臟氣質(zhì)為濕熱;因此，曼陀羅子以干寒氣質(zhì)來干預(yù)正常肝臟氣質(zhì)，從而影響肝臟正常功能，這與本實驗結(jié)果相符。

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