肺癌基本治療方向的預(yù)測

中國醫(yī)科大學(110001) 梁 曉

目前，肺癌是全世界最常見的導致死亡的腫瘤，2008年在美國有超過160，000人死于肺癌，而且在美國肺癌患者的5年生存率僅為15%[1]。這嚴重威脅著人類的生存與健康。盡管這些年來，肺癌診治在診斷、手術(shù)、放化療等方面有了一些新進展，但對于肺癌而言，5年生存率依然沒有明顯突破。不僅如此，對于經(jīng)歷過放化療的患者以及體內(nèi)其他器官都受到不同程度的損傷，最終導致患者生活質(zhì)量的下降。

隨著腫瘤干細胞(CSC)學說、靶向治療和個性化治療的提出和越來越清晰，或許清除CSC會從根本上改變肺癌治療現(xiàn)狀，靶向治療和個性化治療會明顯減少治療給患者造成的不良反應(yīng)。此外，RobertA.Weinberg[2]總結(jié)的腫瘤的 10 個特征，使我們更加全面清晰地認識了腫瘤，或許我們可以以此為基礎(chǔ)，多角度多方面的治療腫瘤。本文通過對腫瘤干細胞、靶向治療、個性化治療和綜合治療的簡單概括，總結(jié)了肺癌治療的可能方向。

1 針對干細胞的治療

傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物殺死腫瘤細胞主要通過兩種不同方法:一種是引誘DNA損傷;另一種是破壞有絲分裂或DNA復(fù)制[3]。然而這兩種方法只能增加患者幾個月的壽命，為了能夠從根本上治療癌癥，MaxS.Wicha[4]等提出 CSC 假說，指出腫瘤起源于組織干細胞，正常干細胞惡化形成腫瘤干細胞，CSC發(fā)生不治療癌癥對稱分裂，部分子代為腫瘤干細胞，其余為腫瘤細胞，構(gòu)成腫瘤的主體;而CSC具有自我更新、抵抗治療、啟動腫瘤形成和導致腫瘤異質(zhì)性的性質(zhì)。從急性髓性白血病中分離出的表面標記為CD34+CD38－的CSC最早表明了CSC啟動腫瘤形成[5]。將經(jīng)過常規(guī)化療的乳腺癌患者的腫瘤活檢與預(yù)處理的腫瘤活檢相比，發(fā)現(xiàn)前者CSC(CD24low/CD44+)被檢測出的概率要高于后者[6-8]。Eramo A[9]等也報道，從原發(fā)性肺癌分離出的CSC對標準化療表現(xiàn)出很高的抵抗力，這表明這些細胞本身存在高效的抵抗機制。另外據(jù)報道，膠質(zhì)瘤干細胞能有效地識別并修復(fù)放射引誘的DNA損傷[10]。以上關(guān)于CSC能抵抗化放療的證據(jù)解釋了為何經(jīng)理想治療的肺癌依然容易復(fù)發(fā)。因此，針對CSC的治療應(yīng)該是根除肺癌的關(guān)鍵，也應(yīng)是我們研究的重點方向。

2 靶向治療

靶向治療是通過抗腫瘤藥物與腫瘤的特異性位點相結(jié)合并發(fā)生作用，從而殺死腫瘤細胞的一種治療方法。目前常見的靶向治療方法根據(jù)其作用位點的不同可以分為以下幾種類型:表皮生長因子受體抑制劑、血管生成抑制劑以及作用在過度表達的癌細胞或是特異性酶類的藥物[11]。例如，血管生成抑制劑貝伐單抗是一種單克隆抗體，可以與VEGF相結(jié)合，抑制VEGF與受體的酪氨酸激酶區(qū)域結(jié)合。貝伐單抗與化療聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌第一次證明了血管生成在腫瘤生長和播散中的作用[12]。這一研究結(jié)果表明血管生成抑制劑，尤其是貝伐單抗在惡性腫瘤治療中的作用。其它靶向治療方法是通過不同的機制在細胞增殖、凋亡受抑、血管生成、腫瘤進展或轉(zhuǎn)移擴散等方面起作用，從而抑制或清除腫瘤，達到治療腫瘤的目的。

此外，來自加拿大多倫多大學馬格瑞特公主醫(yī)院的科學家們利用兩種天然的分子(葉綠素和脂質(zhì))構(gòu)建了一種獨特的納米顆粒，并證實這種納米顆粒有潛力適用于廣泛的生物光子應(yīng)用，通過它將裝載的藥物導入到腫瘤中進行靶向治療可實現(xiàn)無毒、可生物降解和具有高度靈敏度的治療特點。這也必將有助于靶向治療今后的發(fā)展[13]。

靶向治療療效好，安全性高，不良反應(yīng)低，改善生活質(zhì)量等優(yōu)勢決定了它是當前及未來治療癌癥研究的方向。

3 遵循個性化治療原則

吉非替尼是一種人工合成的小分子苯胺喹啉唑，主要作用是選擇性抑制EGFR酪氨酸激酶活性[14]，在 IDEAL1和 IDEAL2研究中證實了阻斷EGFR能緩解肺癌癥狀[15]。然而，一項評價吉非替尼療效的IDEAL1研究發(fā)現(xiàn)，吉非替尼在日本人群中的有效率為27% ，而在歐洲人群中的有效率僅為11%，兩組差異懸殊[16]。后來研究發(fā)現(xiàn)，亞洲人群EGFR基因突變率明顯高于歐洲人群，從而解釋了這個現(xiàn)象。由此，我們應(yīng)意識到分子靶向治療時應(yīng)考慮到不同種族對藥物療效的影響。柳艷飛[17]等通過研究觀察94例非小細胞肺癌患者ERCCl、XPD和XPA3個基因的多態(tài)性與其對含鉑類方案化療的近期療效、生存期的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，XPDLys/Gln和Gln/Gln基因型的1年生存率長于Lys/Lys基因型，OR=6.936，P=0.016。因此，患者個體所攜帶的不同基因，在腫瘤治療中起著至關(guān)重要的作用，最終效具有很大差異性。因此，我們可建立一個基因標本庫，從海量信息中甄別出部分基因在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的作用，為腫瘤治療和預(yù)測提供有價值的依據(jù)。從而實現(xiàn)為不同患者制定不同的治療方案，為患者提供量體裁衣的個性化服務(wù)，讓患者接受最有效、最安全的治療。

4 可考慮多角度多方面綜合對付腫瘤

RobertA.Weinberg等[2]最近總結(jié)了腫瘤的 10大特征，即自給自足生長信號、抵抗細胞死亡、潛力無限的復(fù)制能力、持續(xù)的血管生成、組織浸潤和轉(zhuǎn)移、避免免疫摧毀、促進腫瘤的炎癥、細胞能量異常、基因組不穩(wěn)定和突變、抗生長信號的不敏感。我們可針對這些特征全面研究其機制，從而找出能抵抗腫瘤的最有效的措施。同時，我們可根據(jù)腫瘤不同特征多角度多方面清除腫瘤。當然，我們應(yīng)認真研究不同藥物之間的相互作用，防止其對機體產(chǎn)生毒性作用。這樣可實現(xiàn)快速安全地治療腫瘤，提高癌癥患者的5年生存率。

傳統(tǒng)化療方法中一線治療方案的昂貴，二線治療方案的局限，以及發(fā)展到現(xiàn)在的第3代紫杉醇與鉑類藥物的合用等方法，雖然進一步提高了肺癌治療的效果，但對常規(guī)化療無效或不能接受聯(lián)合化療的晚期患者可用的藥物仍很有限，據(jù)統(tǒng)計其有效率都在30%以下。同時由于其為細胞毒攻擊方式，副作用大，患者的中位存活期不超過12個月[11]。因此我們應(yīng)以腫瘤基本特征為根據(jù)，努力創(chuàng)新研制新藥物、新方法，為腫瘤患者提供"量體裁衣"的治療，做到盡量減少治療時對正常組織的傷害和徹底治愈腫瘤，提高患者治療后生存質(zhì)量和5年生存率。

[1] Jemal A，Thun MJ，Ries LA，et al.Annual report to the nation on the status of cancer，1975 ～2005，featuring trends in lung cancer，tobacco use，andtobacco control[J].J Natl Cancer Inst，2008，100:1672

[2] Hanahan D，Weinberg RA.Hallmarks of cancer:the next generation[J].JCell，2011，144(5):646

[3] A Eramo，TL Haas，R De Maria.Lung cancer stem cells:tools and targets to fight lung cancer[J].Oncogene，2010，29:4625

[4] Max S，Wicha，Suling Liu，et al.Cancer stem cells:an old ideaa paradigm shift[J].Cancer Research Review，2006，66(4):1883

[5] Lapidot T，Sirard C，vormoor J，et al.A cell initiating human acute myeloid leukaemia after transplatation into SCID mice[J].Nature，1994，367:645

[6] Yu F，Yao H，Zhu P，et al.Let-7regulatesself renewal and tumorigenicity of breast cancer cells[J].Cell，2007，131:1109

[7] Li X，Lewis MT，Huang J，et al.Intrinsic resistance of tumorigenic breast cancer cells to chemotherapy[J].Natl Cancer Inst，2008，100:672

[8] Creighton CJ，Li X，Landis M，et al.Residual breast cancers after conventional therapy display mesenchymal as well as tumor-initiating features[J].Proc Natl Acad Sci USA.2009，106:13820

[9] Eramo A，Lotti F，Sette G，et al.Identification and expansion of the tumorigenic lung cancer stem cell population[J].Cell Death Differ，2008，15:504

[10] Bao S，Wu Q，McLendon RE，et al.Glioma stem cells promote radioresistance by preferential activation of the DNA damage response[J].Nature，2006，444:756

[11] 郭釩，裴建明.非小細胞癌靶向治療的前途與困惑[J].醫(yī)學與哲學(臨床決策論壇版)，2009，30(8):39

[12] Hurwitz H，F(xiàn)ehrenbacher L，Novotny W.Bevacizumab plus irinotecan，fluorouracil，and leucovorin for metastatic colorectal cancer[J].N Engl JMed，2004，350(23):2335

[13] Jonathan F，Lovell Cheng S，Jin Elizabeth Huynh，et al.Porphysome nanovesicles generated by porphyrin bilayers for use as multimodal biophotonic contrast agents[J].Nature Materials，2011，(10):324

[14] Ciardiello F，Caputo R，Bianco R，et al.Antitumor effect and pc tentiation of cytotoxic drugs activity in human cancer ceils hy ZD1839(Iressa)，an epiderm al growth factor receptor-selective tyrosine kinase inhibitor[J].Clin Cancer Res，2000，6(5):2053

[15] Penne K，Bohlin C，Schneider S，et al.Gefitinib(Iressa，ZD1839)and tyrosine kinase inhibitors:the wave of the future in cancer therapy[J].Cancer Nurs，2005，28(6):481

.

[16] Saijo N，Takeuchi M，Kunitoh H.Reasons for response differentces seen in the V15-32，in terest and ipass trials[J].Nat Rev Clin Oncol，2009，6(5):287

[17] 柳艷飛，管曉翔，陳龍邦，等.ERCC 1與XPD和XPA的遺傳多態(tài)性對非小細胞肺癌鉑類化療敏感性預(yù)測的研究[J].中國腫瘤防治雜志，2008，15(17):1285