菲啰啉吡咯的合成工藝改進*

徐海云， 馮翠蘭

(商丘師范學(xué)院 化學(xué)系，河南 商丘 476000)

1985年，Barton和Zard[1]報道了在非親核堿,如1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)存在下，硝基烯烴與異氰基乙酸乙酯縮合可方便地制備出5-位未被取代的各種吡咯。Barton-Zard吡咯合成法具有起始原料易得、反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)率高、產(chǎn)物易于純化等優(yōu)點，因而被廣泛應(yīng)用于卟啉領(lǐng)域，常用來合成卟啉的吡咯前軀體。Ono N[2]與Lash T D等[3]相繼將Barton-Zard法擴展到某些芳香族硝基化合物的反應(yīng)來合成芳環(huán)共軛吡咯化合物,以便制備稠合芳環(huán)的卟啉衍生物或?qū)щ娋酆衔颷4，5]。由于1,10-鄰菲啰啉表現(xiàn)出豐富的配位化學(xué)，作為合成芳環(huán)共軛卟啉的重要中間體,菲啰啉吡咯的相關(guān)研究已引起人們的廣泛興趣[2，3，6]。文獻[2，3]方法采用5-硝基-1,10-鄰菲啰啉(1)在DBU的作用下，與異氰基乙酸乙酯發(fā)生Barton-Zard反應(yīng)合成了稠合鄰菲啰啉環(huán)吡咯化合物(2)。該方法所用堿DBU對水比較敏感，需對所用溶劑進行無水處理，且產(chǎn)物的分離及后處理較為繁瑣。

本文對文獻[2，3]的合成工藝進行改進，采用價廉易得的無機堿K2CO3代替價格昂貴、來源困難且對反應(yīng)條件要求苛刻的有機堿DBU；用廉價的無水乙醇代替無水THF，通過1與異氰基乙酸乙酯的Barton-Zard反應(yīng)合成了2(Scheme 1)。改進方法不僅有效提高了產(chǎn)率，還進一步拓寬了芳香族硝基化合物與異氰基乙酸乙酯發(fā)生Barton-Zard反應(yīng)合成芳環(huán)共軛吡咯分子時對堿的選擇范圍；同時，該方法還具有反應(yīng)條件溫和，溶劑或試劑價廉易得、毒性低，后處理方便，合成成本明顯降低等優(yōu)點。

Scheme1

1 實驗部分

1．1 儀器與試劑

X4型顯微熔點儀(溫度計未經(jīng)校正)；Bruker ARX500型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Bruker Vector型紅外光譜儀(KBr壓片)；Perkin-Elmer 204B型元素自動分析儀。

異氰基乙酸乙酯參考文獻[7]方法合成；THF，用前經(jīng)金屬鈉除水；DBU， Acros； 其余所用試劑均為市售分析純，直接使用。

1．2 合成

(1) 1的合成

在三口燒瓶中加入1,10-鄰菲啰啉5．0 g(28 mmol),濃硝酸50 mL，攪拌下于室溫緩慢滴加濃硫酸100 mL，滴畢，于115 ℃～120 ℃回流反應(yīng)1 h。冷卻至室溫，倒入碎冰(25 g)中，待冰全部溶解后，邊攪拌邊滴加30%NaOH溶液至混合液呈中性。減壓抽濾，濾餅用少量冷水洗滌2～3次，用水重結(jié)晶得淺黃色晶體1 3.63 g，收率58.1%， m.p.200 ℃～201 ℃(202 ℃～204 ℃[8])；1H NMRδ： 7.78(m, 2H), 8.38(t,J=3．00 Hz， 1H), 8.64(s， 1H), 8.98(t,J=4.3 Hz， 1H), 9. 26(t,J=2．0 Hz， 1H), 9.30(t,J=2．0 Hz， 1H)； Anal.calcd for C12H7N3O2： C 64.00, H 3.13, N 18.66; found C 64.04, H 3.10, N 18.61。

(2) 1的合成

在圓底燒瓶中加入無水K2CO31.52g(11 mmol)和無水乙醇25 mL，劇烈攪拌，氮氣保護下慢慢滴加混合液[1 2.25 g(10 mmol)+異氰基乙酸乙酯1.13 g(10 mmol)+無水乙醇4.5 mL]5 mL,滴畢，于室溫反應(yīng)24 h。減壓抽濾，濾液旋蒸除溶，粗品用氯仿/環(huán)己烷重結(jié)晶得黃色晶體2 1.73 g，收率59.3%， m.p.286 ℃～288 ℃(290 ℃ dec[3])；1H NMRδ： 1.48(t,J=7.2 Hz， 3H), 4.48(q,J=7.2 Hz， 2H), 7.54(q,J=4.2 Hz， 1H), 7.65(q,J=4.3 Hz， 1H), 7.77(d,J=3．0 Hz， 2H), 8.32(q,J=3.2 Hz， 1H), 9.02(q,J=2.0 Hz， 1H), 9.08(q,J=2.0 Hz， 1H), 10.1(t,J=4.0 Hz， 1H), 10.6(br s， 1H); IRν： 3 421(N-H), 1 683(C=O) cm-1； Ana1.calcd for C17H13N3O2： C 70.09, H 4.50, N 14.42; found C 70.02, H 4.47, N 14.48。

2 結(jié)果與討論

2．1 1的合成

文獻[12]方法以25%發(fā)煙硫酸作催化劑，在170 ℃下將濃HNO3加入到1,10-鄰菲啰啉的硫酸溶液中進行硝化反應(yīng)制備1。實驗中發(fā)現(xiàn)該方法由于反應(yīng)過于劇烈，不易控制且出現(xiàn)大量碳化現(xiàn)象，產(chǎn)率也較低(24．4%)。我們改用濃硫酸作催化劑，于室溫將濃硝酸緩慢滴加到反應(yīng)液中，待滴完后再升溫至115 ℃～120 ℃回流反應(yīng)。改進方法反應(yīng)平穩(wěn)、易控制，沒有出現(xiàn)明顯或較多的氧化現(xiàn)象，收率達到58.1%。另外，我們還嘗試了在醋酸酐/醋酸催化下的硝化反應(yīng)，收率僅20．6%。由此可見，改進方法能夠取得較為理想的產(chǎn)率。

2．2 合成2的條件優(yōu)化

(1) 堿和單一溶劑對Barton-Zard反應(yīng)的影響

雖然文獻[2，3，9]已合成了2，但并未有具體的合成步驟或產(chǎn)率的報道。本文對合成2的條件進行優(yōu)化，以尋找最佳的反應(yīng)條件。

1 10 mmol，其余反應(yīng)條件同1．2(2)，考察堿和單一溶劑對Barton-Zard反應(yīng)的影響，結(jié)果見表1。由表1可見，以無水THF為溶劑時，用DBU為堿較無機堿K2CO3所得產(chǎn)物的收率略高；用K2CO3為堿時，THF是否經(jīng)過無水處理對反應(yīng)影響不大，但用DBU時，由于其對水比較敏感，所以需要在無水條件下進行反應(yīng)。以無水乙醇為溶劑時，用K2CO3為堿時效果明顯優(yōu)于DBU，產(chǎn)率由49.1%[2]提高至59.3%。相對于價格昂貴、來源困難、對反應(yīng)無水條件更嚴(yán)格的DBU來說，K2CO3價廉易得、來源廣泛，且所用的無水乙醇也比THF更便宜、更安全，無需對其進行無水處理，免除了使用DBU時THF必須進行的無水處理過程及繁瑣的產(chǎn)物分離過程。

最佳的堿為K2CO3；最佳溶劑為無水乙醇。

表 1 堿和溶劑對Barton-Zard反應(yīng)的影響*

*1 10 mmol，其余反應(yīng)條件同1．2(2)

(2) 混合溶劑對Barton-Zard反應(yīng)的影響

以K2CO3為堿，其余反應(yīng)條件同1．2(2)，考察混合溶劑[10，11]對Barton-Zard反應(yīng)的影響，結(jié)果見表2。由表2可見，以V(乙醇)∶V(THF)=1∶1為最佳溶劑。但與單一溶劑無水乙醇相比，產(chǎn)率提高幅度有限。綜合考察，以無水乙醇為最佳溶劑。

表 2 混合溶劑對Barton-Zard反應(yīng)的影響*

*以K2CO3為堿，其余同表1

表 3 K2CO3用量對Barton-Zard反應(yīng)的影響*

*r=n(1)∶n(K2CO3);以EtOH為溶劑，其余同表1

以EtOH為溶劑，n(1)∶n(異氰基乙酸乙酯)=1∶1,其余反應(yīng)條件同1．2(2)，考察K2CO3用量[r=n(1)∶n(K2CO3)]對Barton-Zard反應(yīng)的影響，結(jié)果見表3。由表3可見，當(dāng)r=1．0∶1．1時，產(chǎn)率最高(59．3%)。

綜上所述，合成2的最佳反應(yīng)條件為：1 10 mmol,n(1)∶n(異氰基乙酸乙酯)∶n(K2CO3)=1．0∶1．0∶1.1，于室溫反應(yīng)24 h,產(chǎn)率59.3%。

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