三聯(lián)噻吩-吡唑啉類化合物的合成*

劉明波, 賴樹挺， 張淑婷, 楊卓鴻

(華南農(nóng)業(yè)大學(xué) 理學(xué)院 應(yīng)用化學(xué)系，廣東 廣州 510642)

由于化學(xué)合成農(nóng)藥的諸多缺點(diǎn)[1]及其不合理應(yīng)用所帶來(lái)的環(huán)境、食品等問(wèn)題已引起全社會(huì)的警覺(jué)與關(guān)注，因而創(chuàng)制易降解、廣譜、高效、低毒[2]、環(huán)境和諧型農(nóng)藥便成為未來(lái)農(nóng)藥發(fā)展的新方向。光活化農(nóng)藥是一類具有“綠色農(nóng)藥”美稱的新型、高效、安全、低毒農(nóng)藥，具有全新的作用機(jī)理[3]。

本文以2-溴噻吩為原料，經(jīng)溴代反應(yīng)和格氏試劑反應(yīng)合成了2,2′∶5′,5′-三聯(lián)噻吩(1)； 1乙?；笈c4-取代苯甲醛發(fā)生親核加成反應(yīng)得到α，β-不飽和酮(3a～3e)；3與80%水合肼發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)，合成了5個(gè)α-三聯(lián)噻吩-吡唑啉類化合物[4](4a～4e， Scheme 1)，收率74.3%～89.7%。其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR， IR和元素分析表征。3和4均為新化合物。并對(duì)合成4的反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

X-4型數(shù)字顯微熔點(diǎn)儀；Bruker AV-600型核磁共振儀(氘代丙酮為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Nicolet AVATAR 360 ESP型Avatar FT-IR型紅外光譜儀(KBr壓片)；Yanaco CORDER MT-3 CHN型自動(dòng)元素分析儀。

所用試劑均為分析純，用前按常規(guī)方法處理。

Scheme1

1．2 合成

(1) 1的合成

在圓底燒瓶加入2-溴噻吩9.50 g(600 mmol)和四氯化碳20 mL，攪拌下于室溫緩慢滴加溴素9.79 g(60 mmol)的四氯化碳(30 mL)溶液(約5 h),同時(shí)加入數(shù)粒碘和無(wú)水AlCl3;于室溫反應(yīng)36 h(TCL跟蹤)至反應(yīng)液變?yōu)樯罴t棕色。加入NaOH 1.7 g，接上帶干燥管的形冷凝管，于100 ℃(油浴)回流反應(yīng)4.5 h。冷卻至室溫，過(guò)濾，濾液旋蒸除溶，收集193 ℃～204 ℃的餾分得黃色油狀液體2，5-二溴噻吩10.23 g，收率85.7%。

在配備有接上干燥管的球形冷凝管，恒壓滴液漏斗和氮?dú)膺B接管的三頸燒瓶中加入活化鎂屑1.80 g，接通氮?dú)獠⒓訜?0 min后加入數(shù)粒碘，使碘蒸氣充滿三頸燒瓶。加入無(wú)水乙醚15 mL，攪拌下滴加2-溴噻吩12.3 g的無(wú)水乙醚(15 mL)溶液，滴畢，回流反應(yīng)5 h使鎂屑基本消失(補(bǔ)加乙醚以防乙醚蒸干)制得2-溴噻吩格氏試劑。緩慢滴加2,5-二溴噻吩7.32 g的無(wú)水乙醚(10 mL)溶液，同時(shí)加入雙(二苯基磷)丙烷氯化鎳[Ni(dppp)2Cl2]7 mg，滴畢，回流反應(yīng)12 h(TLC跟蹤)。用2 mol·L-1鹽酸中止反應(yīng)；用無(wú)水乙醚萃取，分液，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，旋蒸除溶得略帶黃色的紫黑色溶液，冰水浴冷卻，析出淡黃色晶體，減壓濃縮后經(jīng)柱層析[洗脫劑：A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=6∶1]分離得淺黃綠結(jié)晶1 3.63 g，收率48.37%, m.p.88 ℃～89 ℃； IRν: 3 411, 3 072, 2 975, 1 635, 1 492, 1 421, 1 053, 831,796, 687, 457 cm-1。

(2) 2-乙?；?α-三聯(lián)噻吩(2)的合成

在三口瓶中加入1 4.96 g(20 mmol)和乙酸酐2.5 mL(26 mmol)，攪拌下迅速升溫至110 ℃;迅速滴加4滴85%磷酸，攪拌反應(yīng)4 h(TLC跟蹤)。冷卻至室溫，用碳酸氫鈉溶液中和，過(guò)濾，濾餅用水洗滌后經(jīng)柱層析[洗脫劑：V(乙酸)∶V(正己烷)=2∶8]純化得黃色固體2 3.60 g，收率62.07%, m.p.175 ℃～176 ℃；1H NMRδ： 7.58(d，J=3.6 Hz， 1H)， 7.49～7.52(m， 3H)， 7.39～7.40(dd，J=3.6 Hz，1H)， 7.32(d，J=4.2 Hz， 1H)， 7.12～7.14(dd，J=5.4 Hz， 1H), 2.55(d, 3H); IRν： 3 432， 3 093， 2 923， 1 651， 1 458， 1 443， 1 223， 1 049， 795 cm-1； Anal.calcd for C14H10OS3： C 57.93， H 3.45； found C 57.91， H 3.44。

(3) 3的合成(以3a為例)

在反應(yīng)瓶中加入2 700 mg(2 mmol)和苯甲醛233.2 mg(2.2 mmol)的乙醇(25 mL)溶液，攪拌下于室溫滴加KOH 2.168 g(3 mmol)的水(2 mL)溶液,滴畢，于室溫反應(yīng)4 h。倒入冰水中，用鹽酸中和；過(guò)濾，濾餅干燥后經(jīng)柱層析(洗脫劑：A=10∶1)分離得3a。用類似方法合成3b～3e。

(4) 4的合成(以4a為例)[6]

在圓底燒瓶中加入3a2.0 mmol和吡啶20 mL，攪拌使其溶解；滴加80%水合肼16 mg(0.4 mmol)，滴畢，回流反應(yīng)(TLC跟蹤)。蒸除溶劑,粗品溶于乙醚后用水洗滌，分出有機(jī)層，用無(wú)水MgSO4干燥，蒸除溶劑后經(jīng)柱層析(洗脫劑：A=8∶1)分離得4a。用類似方法合成4b～4e。

2 結(jié)果討論

3和4的實(shí)驗(yàn)結(jié)果和元素分析數(shù)據(jù)見表1，光譜數(shù)據(jù)見表2。

表1 3和4的實(shí)驗(yàn)結(jié)果和元素分析數(shù)據(jù)

表2 3和4的1H NMR和IR數(shù)據(jù)*

續(xù)表2

*R=thiophene

2．1 合成4的反應(yīng)條件優(yōu)化

以合成4a為例，考察反應(yīng)物摩爾比、反應(yīng)溫度及溶劑對(duì)4a收率的影響，尋找最佳反應(yīng)條件。

表3 r對(duì)4a收率的影響*

*3a2 mmol，吡啶20 mL，于80 ℃反應(yīng)4 h，其余反應(yīng)條件同1．2(4)；r=n(3a)∶n(水合肼)

(1) 反應(yīng)物摩爾比[r=n(3a)∶n(水合肼)]

3a2 mmol，吡啶20 mL，于80 ℃反應(yīng)4 h，其余反應(yīng)條件同1．2(2)，考察水合肼用量對(duì)4a收率的影響，結(jié)果見表3。由表3可見，隨著r的增大，收率先增大后減小，最佳r=5∶1。

(2) 反應(yīng)溫度

r=5∶1，其余反應(yīng)條件同2．1(1)，考察反應(yīng)溫度對(duì)4a收率的影響，結(jié)果見表4。由表4可見，最佳反應(yīng)溫度為80 ℃。

表4 反應(yīng)溫度對(duì)4a收率的影響*

*r=5∶1，其余同表1

表5 溶劑對(duì)4a收率的影響*

*r=5∶1，其余同表1

(3) 溶劑

r=5∶1，于80 ℃反應(yīng)4 h，其余反應(yīng)條件同2．1(1)，考察溶劑對(duì)4a收率的影響，結(jié)果見表5。由表5可見，最佳溶劑為吡啶。

綜上所述，合成4a的較佳反應(yīng)條件為：3a2 mmol，n(3a)∶n(水合肼)=5∶1，吡啶20 mL，于80 ℃反應(yīng)4 h。在最佳反應(yīng)條件下合成了4a～4e，產(chǎn)率74．1%～84．9%。

在最佳反應(yīng)條件下做放大實(shí)驗(yàn)(3a10 mmol)，收率未明顯降低，仍能獲得80.7%的產(chǎn)率，說(shuō)明其工藝穩(wěn)定。

[1] 馬金石，成昊，張?bào)A，等. 新型綠色農(nóng)藥—光活化農(nóng)藥[J].化學(xué)進(jìn)展，1999，11(4)：341-347．

[2] 萬(wàn)樹青,徐漢虹. 光活化多炔類化合物對(duì)蚊幼蟲的毒力[J].昆蟲學(xué)報(bào)，2000，43(3)：264-270.

[3] 王愛(ài)軍,袁叢英. 綠色生物農(nóng)藥研究現(xiàn)狀及發(fā)展[J].河北化工,2006，(1):54-59.

[4] Manish Nivsarkar, Bapu Cherian， Harish Padh． Alpha-terthienyl:A plant-derived new generation insecticide curr[J].Sci,2001,81：667-672．

[5] Husdon J B, Graham E A， Miki N,etal. Photoactive antiviral and cytotoxic activities of synthetic thiophenes and their acetylenic derivatives[J].Chemsphere，1989，19：1329-1343.

[6] Mohamed Ashraf Ali， Mohammad shahar Yar. Antitubercular activity of substituted 4,5-dihydro-1H-1-pyrazolylmethanethiones[J].Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry，2007，22(2)：183-189.