某市腎綜合征出血熱疫苗免疫效果評(píng)價(jià)

◆蔡正華 于立芬 李 倩 李琴麗 王 戩

蔡正華 于立芬* 李 倩 李琴麗 王 戩

西安市疾病預(yù)防控制中心 陜西 西安 710054

腎綜合征出血熱(HFRS) 是由漢坦病毒屬引起的自然疫源性疾病，目前已知漢坦病毒有8 種血清型，在我國(guó)主要以漢灘型(Ⅰ型) 和漢城型(Ⅱ型) 為主。我國(guó)為出血熱高危流行區(qū)，涉及26 個(gè)省、市、自治區(qū)，約占全球發(fā)病總數(shù)的80%以上［1］。近年監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)和血清學(xué)分析表明，疫區(qū)發(fā)展的趨勢(shì)由單一型向Ⅰ型或Ⅱ型為主的混合型疫區(qū)發(fā)展［2］。大量的現(xiàn)場(chǎng)流行病學(xué)研究已證實(shí)雙價(jià)出血熱疫苗的安全性、血清學(xué)效果和預(yù)防效果。因此，以疫苗接種為主的綜合防治措施已經(jīng)成為我國(guó)控制HFRS 的首選措施。本文旨在評(píng)價(jià)大規(guī)模接種腎綜合征出血熱疫苗的防病效果，同時(shí)為制定科學(xué)的疫苗免疫策略提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取西安市HFRS 高發(fā)區(qū)縣(長(zhǎng)安區(qū)、戶縣、周至縣) 16 ～60 歲人群(禁忌癥者除外) 作為疫苗接種對(duì)象。

1.2 疫苗接種

由杭州天元生物藥業(yè)公司生產(chǎn)雙價(jià)純化滅活疫苗。采用2 針基礎(chǔ)免疫，免疫程序?yàn)?、14，6 個(gè)月～1年加強(qiáng)免疫1 針次。

1.3 疫苗接種后抗體水平監(jiān)測(cè)

在免疫接種前和基礎(chǔ)免疫完成后30 天各采集靜脈血3 ～5 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)血清IgG 抗體，試劑盒為純化的重組漢坦病毒核蛋白抗原預(yù)包被酶標(biāo)板。 ＞1: 100 有診斷參考意義，陽(yáng)性結(jié)果表明曾感染漢坦病毒。

1.4 病例判定和分型

對(duì)基礎(chǔ)免疫完成30 天后發(fā)病患者依據(jù)國(guó)標(biāo)(GB/15996 －1995) 判定和分型; 轄區(qū)內(nèi)發(fā)病患者均進(jìn)行核實(shí)診斷，并檢測(cè)EHFIgM抗體。

1.5 分析方法

在年齡、性別、職業(yè)、環(huán)境因素、疫源地等因素相同條件下，采用Possion 分布法對(duì)未接種和接種疫苗人群發(fā)病率進(jìn)行比較，計(jì)算其疫苗保護(hù)率，評(píng)價(jià)疫苗的預(yù)防效果。

2 結(jié)果與分析

2.1 高發(fā)區(qū)縣發(fā)病概況和疫區(qū)特征

鼠間和人間發(fā)病特征和趨勢(shì)表明: 西安市為以姬鼠型為主的混合型疫區(qū)。2005 ～2010 年西安市報(bào)告HFRS 病例52 443 例，死亡60 例，發(fā)病 率 在6. 87 ～19. 46/10萬(wàn)之間。其中，出血熱高發(fā)區(qū)縣(周至縣、戶縣、長(zhǎng)安區(qū)) 3 454 例，占全市發(fā)病的65. 88% (3 454/5 243) ，可作為HFRS 疫苗接種觀察現(xiàn)場(chǎng)。見(jiàn)表1。

表1 2005 ～2010 年西安市出血熱高發(fā)區(qū)縣發(fā)病構(gòu)成

2.2 疫苗接種和發(fā)病情況

2005 ～2010 年西安市出血熱高發(fā)區(qū)縣以自然村為單位疫苗全程累計(jì)接種656 739 人，累計(jì)接種率為46. 61%［656 739/(656 739 +752 366) ］。同一自然村的人群每年遵循知情同意自愿接種原則，隨機(jī)將受種者分為接種組和未接種組，因而兩組在發(fā)病水平、疫源地類型、疫點(diǎn)特征、防鼠滅鼠干預(yù)力度、地形、水系、氣候、土壤、植被等方面都均衡可比。通過(guò)6 年追蹤觀察，接種組和未接種組共累計(jì)發(fā)生HFRS 病例3 090 例，死亡60 例。其中，接種組發(fā)生60 例，6 年間發(fā)病率在2. 17 ～3. 60/10 萬(wàn) 之 間，無(wú)死亡病例; 未接種組發(fā)生3 030 例，發(fā)病率在27. 43 ～140. 76/10 萬(wàn)之間，6 年死亡60 例; 比較每年兩組人群發(fā)病率均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.01) ，未接種組高于接種組。疫苗保護(hù)率在88.52 ～98. 05% 之間。見(jiàn)表2。

表2 2005 ～2010 年西安市出血熱高發(fā)區(qū)縣人群疫苗接種組與對(duì)照組發(fā)病比較

2.3 接種疫苗組發(fā)病患者疫苗接種情況

通過(guò)6 年跟蹤HFRS 患者流行病學(xué)調(diào)查顯示，按程序接種出血熱疫苗后發(fā)病60 例。其中，完成基礎(chǔ)免疫接種30 天后發(fā)病53 例，構(gòu)成比為88.33%(53/60) ; 完成全程免疫30 天后發(fā)病7 例，構(gòu)成比為11.67%(7/60) 。

2.4 3 090 例HFRS 患者臨床分型比較

對(duì)2005 ～2010 年周至 縣、戶縣、長(zhǎng)安區(qū)3 090 例HFRS 患者臨床表現(xiàn)及分型調(diào)查顯示，60 例接種出血熱疫苗發(fā)病的患者中，輕型病例占85. 00% (51/60) ，中 型 病 例 占15.00%(15/60) ，無(wú)一例重型和危重型患者。3 030 例接種出血熱疫苗發(fā)病的患者中，輕型病例占16.24%(492/3 030) ，中型病例占44.69% (1 354/3 030) ，重型病例占24.62%(746/3 030) ，危重型病例占14.45%(438/3 030) ，死亡60例，病死 率 為1. 98% (60/3 030) 。接種疫苗發(fā)病臨床分型與未接種疫苗發(fā)病有明顯差異，接種疫苗發(fā)病均為輕型或中型患者，病情明顯輕于未接種疫苗發(fā)病(P＜0. 01) 。見(jiàn)表3 。

表3 2005 ～2010 年西安市出血熱高發(fā)區(qū)縣3 090 患者臨床表現(xiàn)和分型

2.5 隱性感染和抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率

2005 ～2006 年對(duì)周至縣、戶縣、長(zhǎng)安區(qū)16 ～60 歲人群HFRS隱性感染和疫苗接種后抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率調(diào)查，共采集640 份血液標(biāo)本(男223 份，女417 份) 。隱性感染率為3.28% ; 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA) 檢測(cè)血清IgG 抗體，基礎(chǔ)免疫后30 天疫苗抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率為54.84%，見(jiàn)表4。

表4 2005 ～2006 年高發(fā)區(qū)縣出血熱隱性感染和基礎(chǔ)免疫后30 天抗體水平調(diào)查情況

3 討論

HFRS 是以鼠類為主要傳染途徑的自然疫源性疾病，鼠密度、宿主動(dòng)物病毒感染率以及與人群接觸機(jī)會(huì)的不同，均能影響該病傳播。疫苗是否具有良好的免疫保護(hù)，首先要看動(dòng)物或人體接種后是否產(chǎn)生中和抗體，這一點(diǎn)已經(jīng)在國(guó)際上達(dá)成共識(shí)［3］，我國(guó)科研決策機(jī)構(gòu)也有相應(yīng)的規(guī)定［4］。我國(guó)在“八五”和“九五”國(guó)家攻關(guān)課題研究中，已證實(shí)雙價(jià)疫苗保護(hù)效果大于95% 。目前已證明，HFRS 病毒的G1 和G2 糖蛋白是產(chǎn)生中和抗體的抗原成份，中和抗體是疫苗免疫后的保護(hù)性抗體，是衡量HFRS 疫苗是否有效的重要指標(biāo)［5］。雙價(jià)純化出血熱疫苗對(duì)出血熱有良好的免疫效果，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道其接種 后 的 平 均 保 護(hù) 率 達(dá) 97.26%［6］。2005 ～2010 年 西 安 市高發(fā)區(qū)縣雙價(jià)純化出血熱疫苗平均保護(hù)率為94. 67% 。這揭示了西安市高發(fā)區(qū)縣大規(guī)模接種HFRS 疫苗防病的效果，為西安市以16 歲為阻斷年齡段開(kāi)展疫苗接種提供了科學(xué)依據(jù)。

通過(guò)分析3 090 例HFRS 患者臨床表現(xiàn)和分型可以得出看出，接種疫苗發(fā)病臨床分型與未接種疫苗發(fā)病有明顯差異，接種疫苗發(fā)病均為輕型或中型患者，病情明顯比未接種疫苗發(fā)病要輕。另外，接種過(guò)出血熱疫苗發(fā)病患者，臨床表現(xiàn)癥狀不明顯，皮膚出血點(diǎn)、瘀點(diǎn)、瘀斑酒醉貌和腎區(qū)叩擊痛出現(xiàn)少，但球結(jié)膜水腫、蛋白尿、血小板減少表現(xiàn)與未接種發(fā)病患者表現(xiàn)無(wú)差異。所有接種過(guò)HFRS 疫苗發(fā)病患者均無(wú)典型的五期經(jīng)過(guò)，跨期率高，預(yù)后良好，無(wú)死亡病例。

有關(guān)雙價(jià)出血熱疫苗安全性和免疫學(xué)效果觀察與所報(bào)道的結(jié)論基本相同，基礎(chǔ)免疫完成后中和抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率均在89. 00% 以上，熒光 抗 體 陽(yáng) 轉(zhuǎn) 率 均 在87. 00% 以上［7］。雙價(jià)出血熱疫苗既有良好的免疫應(yīng)答反應(yīng)又有良好的免疫回憶反應(yīng)［7］，這些研究為制定科學(xué)合理的疫苗免疫方法提供了理論依據(jù)。2005 ～2006 西安市調(diào)查16～60 歲人群HFRS 隱性感染和疫苗接種后抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA) 檢測(cè)血清IgG抗體，隱性感染率為3. 28% ，疫苗抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率為54. 84% 。疫苗抗體陽(yáng)轉(zhuǎn)率低是否與檢測(cè)試劑有關(guān)，亦未能從血清學(xué)水平評(píng)價(jià)其免疫學(xué)保護(hù)效果，在今后研究中尚需進(jìn)一步完善。

［1]陳化新. 腎綜合征出血熱監(jiān)測(cè)及疫苗免疫策略研究［J］. 中國(guó)媒介生物學(xué)及控制雜志，1997，8(2) :3 －9.

［2]俞永新，安 祺，姚智慧，等. 用空斑減少中和試驗(yàn)比較流行性出血熱不同病毒株的抗原性［J］. 中華微生物學(xué)和免疫學(xué)雜志，1991，11(3) :162 －164.

［3]Schmaljohn C S，Dalrymple J M.Hantaviruses，Encyclopeolia of Virology，vol.2，(Edited by R. G. webster and A.Granoff) . 544［Z］.

［4]衛(wèi)生部新藥審評(píng)委員會(huì). 中國(guó)生物制品規(guī)程一部“通則”［M］. 北京: 北京人口出版社，1995.3 －23.

［5]董關(guān)木，安 琪，朱智勇，等，原代殺鼠腎細(xì)胞流行性出血熱雙價(jià)疫苗臨床觀察與免疫學(xué)效果研究［J］. 中華微生物學(xué)和免疫學(xué)雜志，1998，18(18) : 132 －134.

［6]孫懷玉，魏戰(zhàn)臻，劉 剛，等. 腎綜合征出血熱疫苗防病效果評(píng)價(jià)［J］. 中華媒介生物學(xué)及控制雜志，2005，16(4) :297 －299.

［7]邢玉芳，李德新，王世文. 腎綜合征出血熱疫苗研究進(jìn)展及免疫效果評(píng)價(jià)［J］. 中華實(shí)驗(yàn)和臨床病毒學(xué)雜志，2008，2(22) :1.