口服緩控釋微丸的研究進(jìn)展

陳 婷，張 倩，宋洪濤

(1.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院藥學(xué)科，福建 福州 350025；2.福建醫(yī)科大學(xué)?？偱R床醫(yī)學(xué)院藥學(xué)科，福建 福州 350025；3.福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，福建 福州 350004)

口服緩控釋微丸的研究進(jìn)展

陳 婷1,2，3，張 倩3，宋洪濤1，2

(1.南京軍區(qū)福州總醫(yī)院藥學(xué)科，福建 福州 350025；2.福建醫(yī)科大學(xué)?？偱R床醫(yī)學(xué)院藥學(xué)科，福建 福州 350025；3.福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，福建 福州 350004)

目的綜述近年來國(guó)內(nèi)外緩控釋微丸的研究進(jìn)展，并展望微丸制劑的發(fā)展前景。方法查閱相關(guān)文獻(xiàn),并將其分析、歸納。結(jié)果闡明了不同種類緩控釋微丸的特點(diǎn)、所選用的輔料、制備工藝及微丸壓片技術(shù)。結(jié)論微丸作為一種多單元釋藥系統(tǒng)，具有較多優(yōu)點(diǎn)，隨著現(xiàn)代制備工藝的逐漸成熟及輔料的發(fā)展，微丸成為目前緩控釋制劑發(fā)展的重要方向。

微丸；輔料；包衣；壓片技術(shù)

微丸是直徑小于2.5mm的球狀制劑，口服后在胃腸道形成均勻分散的微粒系統(tǒng)，避免了藥物局部濃度過高引起的對(duì)胃黏膜的刺激，有利于藥物吸收，從而提高其生物利用度，減少個(gè)體差異。同時(shí)，微丸還具有釋藥穩(wěn)定，載藥范圍寬(可從1%至95%以上)，易制成緩、控釋制劑，外形美觀，流動(dòng)性好，產(chǎn)品批間釋藥重現(xiàn)性高等優(yōu)點(diǎn)。根據(jù)組成結(jié)構(gòu)及釋藥機(jī)制的不同，緩控釋微丸可分為：骨架型、膜控型及采用骨架與膜控技術(shù)相結(jié)合制備的微丸。制成的微丸可直接填充膠囊，也可與適宜的輔料混合后壓制成片。本文就近年來國(guó)內(nèi)外微丸制劑的研究進(jìn)展作一綜述。

1 骨架型微丸

骨架型微丸一般由藥物、骨架材料(也稱為阻滯劑)和致孔劑組成。致孔劑旨在增加微丸內(nèi)部孔隙率以調(diào)節(jié)藥物釋放速率，多為一些水溶性物質(zhì)，如羥丙甲纖維素(HPMC)、聚乙二醇等。骨架材料可分為親水性凝膠類、水不溶性高分子聚合物和蠟質(zhì)脂肪類。

1.1親水性凝膠骨架微丸 對(duì)于水溶性藥物，其釋藥機(jī)制主要是藥物的擴(kuò)散和凝膠層的不斷溶蝕；對(duì)于難溶性藥物，釋藥機(jī)制主要以骨架溶蝕為主。以海藻酸鈉與氯化鈣反應(yīng)制得的海藻酸鈣凝膠微丸作為口服釋藥的載體是很好的選擇，尤其對(duì)難溶性及大分子藥物更具優(yōu)勢(shì)。馬萍等[1]以此制備了硝苯地平凝膠微丸，其可容納大量水分，且溶脹具有pH敏感性，在水和0.1 mol/L鹽酸溶液中幾乎不溶脹，而在pH6.8的磷酸鹽緩沖液中溶脹。以加有吐溫-80 pH6.8 的磷酸鹽緩沖液為釋放介質(zhì)進(jìn)行考察，結(jié)果2 h時(shí)累積釋放量為20%～30%，6 h為60%～80%，12 h時(shí)大于85%，釋藥行為符合一級(jí)方程，具有良好的緩釋作用。卡波普[2]亦是一種理想的緩、控釋材料，作為微丸的骨架材料能使微丸粘附在胃腸壁上，延長(zhǎng)藥物在腸道內(nèi)的滯留時(shí)間，尤其對(duì)有特定吸收部位的藥物，能夠提高其吸收。此外，HPMC、殼聚糖也是親水凝膠骨架微丸中常用的輔料。

1.2溶蝕型骨架微丸 溶蝕性材料由于基本無毒、無刺激性，每日允許攝入量不受限制且可用于提高水不溶性藥物體內(nèi)生物利用度而受到藥學(xué)工作者的青睞，其釋藥機(jī)制主要是溶蝕-分散-溶出過程。

Krause等[3]采用無水?dāng)D出滾圓法以15%Witocan42/44、2.5%Dynasan114及2.5%Precirol ATO5為載體制備了載藥量達(dá)80%的苯甲酸鈉速釋微丸，但制得的微丸與采用微晶纖維素(MCC)或κ-卡拉膠制得的微丸相比釋藥更平緩。該方法是通過擠出過程中的摩擦力等使溶蝕性材料熔化充當(dāng)粘合劑使物料經(jīng)擠出作用形成長(zhǎng)條狀擠出物再經(jīng)滾圓制備得微丸，與濕法制備微丸相比亦省去了干燥過程，因此對(duì)于溫度敏感性、易揮發(fā)性及對(duì)水敏感的藥物是很好的選擇。與其它固體脂質(zhì)擠出技術(shù)相比，該法所用設(shè)備簡(jiǎn)單，分析其快速釋藥的原因可能與以下兩點(diǎn)有關(guān)：①載藥量高達(dá)80%；②苯甲酸鈉水溶性很好。因此，也可采用此法提高溶蝕性材料的用量以制備難溶性藥物的緩釋微丸。

Cheboyina等[4,5]的研究以茶堿和鹽酸地爾硫(DHCl)為模型藥物，以十六烷基酯蠟、十六醇、單硬脂酸甘油酯(GMS)、黃蜂蠟、甘油棕櫚酸硬脂酸酯為蠟質(zhì)材料，以一種新型的冷凍制丸法制備骨架緩釋微丸。該技術(shù)是以膠體二氧化硅為助懸劑，以聚氧乙烯月桂醚為表面活性劑，將藥物分散在熔融的蠟質(zhì)材料中以液滴的形式從下端進(jìn)入裝有80%甘油水溶液的柱內(nèi)，控制柱的前端柱溫為75 ℃，后端冷卻溫度為15 ℃，然后在柱的上端收集微丸并用去離子水洗3次后干燥，即得，裝置見圖1。該技術(shù)制得的含藥微丸可達(dá)20%的載藥量及(100±10)%的藥物回收率，但不同藥物其載藥量不同，且所選用蠟質(zhì)材料不同，藥物所呈現(xiàn)的狀態(tài)與釋放動(dòng)力學(xué)也各不相同。如上述各種蠟質(zhì)材料制備的茶堿微丸，當(dāng)藥物載藥量低時(shí)，藥物呈溶解狀態(tài)，釋放規(guī)律符合解吸附動(dòng)力學(xué)；而當(dāng)載藥量≥10%時(shí)，藥物呈晶體狀態(tài)，釋放規(guī)律符合零級(jí)方程；但當(dāng)聚氧乙烯月桂醚的量增大時(shí)，茶堿釋放加快，釋藥規(guī)律符合Higuchi方程，而制備的 DHCl 甘油棕櫚酸硬脂酸酯微丸無論載藥量高低，均符合Higuchi方程。因此，可采用該種新技術(shù)制備不同藥物不同釋放性質(zhì)的蠟質(zhì)骨架微丸。

1.3不溶性骨架微丸 不溶性骨架微丸是用不溶于水或水溶性極小的高分子聚合物材料與藥物混合制備而成。胃腸液滲入骨架孔隙后，藥物溶解并通過骨架中錯(cuò)綜復(fù)雜的極細(xì)通道，緩緩向外擴(kuò)散而釋放，在藥物的整個(gè)釋放過程中，骨架幾乎沒有改變，最終隨糞便排出。

圖1 冷凍制丸裝置圖

熔融擠出技術(shù)憑借能將藥物改性和成型合為一體的優(yōu)勢(shì)受到越來越多藥學(xué)研究人員的青睞。Young等[6,7]在熔融擠出技術(shù)基礎(chǔ)上開發(fā)了熔融擠出滾圓工藝，并制備了茶堿緩釋微丸。他們先將茶堿、骨架材料丙烯酸樹脂4135F、固體增塑劑聚乙二醇 8000加入擠出機(jī)中，在螺桿的推進(jìn)下前移，經(jīng)熔融段、均化段物料均勻混合，最后以直徑1.22 mm左右的條狀擠出，再用切割機(jī)將其均勻切段，然后投到滾圓機(jī)，在旋轉(zhuǎn)的同時(shí)，鍋底鼓入熱風(fēng)，小段在溫度的作用下產(chǎn)生塑性，在離心力的作用下翻滾碰撞，逐漸磨平棱角，成為球形，為防止顆粒間的粘結(jié)，可適當(dāng)撒入MCC粉末。由于處方中加入了增塑劑，物料塑化溫度得以降低，即使?jié)L動(dòng)時(shí)間較長(zhǎng)也不會(huì)引起藥物的熱降解。該種技術(shù)集多種單元操作為一體，降低了成本，且能高效率生產(chǎn)，在熔融混合時(shí)，當(dāng)物料中的一種是藥物，另外幾種是載體時(shí)，就能形成固體分散體，再制成骨架制劑，可顯著提高難溶性藥物的釋放速率，增加藥物的體內(nèi)吸收。

1.4混合型骨架微丸 目前，多用水不溶性高分子材料與蠟質(zhì)或親水性材料混合制備混合型骨架微丸。學(xué)者多以乙基纖維素(EC)和硬脂酸為疏水材料制備混合型骨架微丸[8～10]。處方中的硬脂酸經(jīng)熱處理后能在乙基纖維素周圍形成致密結(jié)構(gòu)，有助于達(dá)到緩釋目的；而乙基纖維素則能嵌合在硬脂酸形成的溶蝕性骨架中，起到加固作用，同時(shí)阻塞部分孔隙使孔道曲率增加，減緩藥物的釋放速率。所制得的微丸以藥物擴(kuò)散為主要釋放機(jī)制，兼有硬脂酸的骨架溶蝕作用。此外，處方中加入的適量MCC可使微丸成型性更好。

2 膜控型微丸

膜控型微丸是在丸芯外包裹緩、控釋衣膜而成，分為藥物與輔料直接混合制備含藥丸芯后噴包衣液以及在空白丸芯外噴含藥包衣液兩種，當(dāng)藥物劑量較大時(shí)可選擇前者，劑量較小時(shí)可選擇后者。包衣所使用的膜材主要分為水溶性、腸溶性和水不溶性材料。緩控釋包衣常用不溶性的丙烯酸樹脂NE、RL、RS型以及EC水分散體等包衣材料。可以選擇一種或混合使用幾種成膜材料，通過改變材料的組成和比例，制備不同釋藥規(guī)律的微丸制劑。

Eudragit NE30D型為非pH依賴型，在不同介質(zhì)中均為滲透型，僅隨著時(shí)間的延長(zhǎng)衣膜滲透性有所改變，無需加入增塑劑。關(guān)世俠等[11]采用Eudragit NE30對(duì)制得的非諾貝特含藥素丸進(jìn)行包衣，當(dāng)包衣增重3% 時(shí)緩釋效果良好，體外釋藥過程符合Higuchi方程。此外，還可加入適量腸溶性輔料Eudragit L30D-55，以增加衣膜的滲透性。Eudragit L30D-55在低pH值時(shí)作為釋放阻滯劑，當(dāng)pH>5.5時(shí)，包衣膜部分溶解起到致孔作用，加快藥物的釋放速率，避免生物利用度的降低。

丙烯酸樹脂RL、RS型常聯(lián)合用于制備各種緩釋微丸。Kramar等[112]采用流化床包衣法制備雙氯芬酸鈉緩釋微丸，采用Box-Behnken組合設(shè)計(jì)法考察了增塑劑濃度、EudragitRS和RL的比例等因素對(duì)包衣的影響，結(jié)果表明當(dāng)增塑劑檸檬酸三乙酯的濃度為25%，EudragitRS和RL的比例為3:1時(shí)，3 h時(shí)累積釋放量達(dá)到40%，符合預(yù)期目標(biāo)，呈現(xiàn)出最好的緩釋效果。

EC水分散體成膜后由于滲透性低，常存在釋藥過緩或釋藥不完全現(xiàn)象，Siepmann等[13]以EC水分散體(Aquacoat ECD)為包衣液制備茶堿緩釋微丸(包衣增重10%、20%)，測(cè)定其釋放度，無論在0.1 mol/L HCl或pH7.4的緩沖液中8h內(nèi)藥物的釋放均小于10%，而在包衣液中分別加入5%～20%的水溶性聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(PVA-PEG)，在相同包衣增重條件下藥物釋放速率隨PVA-PEG在包衣液中比例的增大而加快，當(dāng)包衣增重為20%，PVA-PEG含量為20%時(shí)，制備的茶堿微丸在pH7.4的緩沖液中8 h內(nèi)可釋放完全。這與加入PVA-PEG后膜材的吸水性增加，干重減少及滲透性增加有關(guān)。其釋放均為擴(kuò)散機(jī)制，不受藥物的溶解性及丸芯的處方等性質(zhì)影響[14]。且與加入HPMC相比，PVA-PEG不會(huì)引起包衣液的絮凝。

近年，Sriamornsak等[15,16]研究以多聚糖-鈣作為薄膜包衣材料制備結(jié)構(gòu)相似但水溶性不同的3種藥物：咖啡因、茶堿、可可堿(水溶性依次遞減)的緩釋微丸，與未包衣前3種藥物微丸的體外釋放度進(jìn)行比較，結(jié)果可可堿微丸的釋放仍然最慢，這可能與藥物自身的水溶性不同導(dǎo)致包衣微丸內(nèi)藥物溶解度不同，最終導(dǎo)致藥物擴(kuò)散速率不同有關(guān)，但3種微丸包衣后釋放速度均比包衣前減緩了4～6 倍。因此，多聚糖-鈣可作為這些藥物的緩釋包衣材料。

3 膜控與骨架技術(shù)相結(jié)合制備微丸

采用膜控與骨架技術(shù)相結(jié)合制成的微丸是在骨架微丸基礎(chǔ)上進(jìn)一步包薄膜衣而成。

首先，可通過丸芯材料的選擇控制藥物的載藥量、釋放速率等性質(zhì)。對(duì)于水易溶性藥物，可加入一些水不溶性填充劑來控制其釋放速率；對(duì)于一些水難溶性藥物，可加入水溶性輔料、表面活性劑或在液體環(huán)境下能產(chǎn)生較強(qiáng)滲透壓的物質(zhì)如糖類，以解決藥物釋放過于緩慢的問題，亦可先將藥物制成固體分散體后再制備骨架微丸。有學(xué)者以泊洛沙姆188(F68)為載體材料，采用熱熔法制備硝苯地平固體分散體，然后以丙烯酸樹脂Ll00-55和S(1:3)為骨架材料制備硝苯地平骨架微丸及硝苯地平固體分散體骨架微丸。由釋放度研究表明，硝苯地平骨架微丸釋藥曲線符合24 h零級(jí)過程，而固體分散體骨架微丸釋藥曲線符合12 h一級(jí)過程，釋藥速率顯著提高，且固體分散體中F68比例越高，其釋藥速率相應(yīng)增加。

此外，MCC憑借其優(yōu)越的性能在微丸制備中受到廣泛的使用，但以下方面仍限制其使用范圍：①對(duì)于某些水不溶性藥物來說，以MCC制備的微丸釋放過于緩慢；②某些藥物與之有配伍禁忌；③某些藥物會(huì)吸附于MCC上，因此眾多學(xué)者致力于改性MCC及其替代物的研究。Podczeckd等[17]以水溶性依次降低的3種藥物：維生素C、乳糖、布洛芬為模型，以擠出-滾圓法制備微丸，通過與未改性MCC相比，對(duì)兩種加有不同量羧甲基纖維素鈉的改性MCC的載藥量進(jìn)行探討，結(jié)果對(duì)于水溶性相對(duì)較高的乳糖與維生素C，3種MCC作為賦型劑均可使微丸載藥量達(dá)到80%，但對(duì)于水不溶性藥物布洛芬，只有兩種改性MCC能使微丸的載藥量達(dá)到80%，這與擠出滾圓過程中，改性MCC能保留水分，防止水分遷移有關(guān)。Roblegg等[18]以布洛芬為模型藥物研究以硬脂酸鈣替代MCC制備微丸，制備的載藥量為15%～25%的微丸無需包衣即可達(dá)到緩釋目的，體外釋放考察表明微丸在24 h內(nèi)不崩解，但釋放度符合要求，微丸的粒徑、所用的粘合劑等均會(huì)影響藥物的釋放速率。此外，粉狀纖維素、淀粉、殼聚糖、κ-卡拉膠、果膠酯酸、羥丙甲纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯纖維素、交聯(lián)聚維酮、單硬脂酸甘油酯等均可作為替代物[19]。

其次，可通過包衣層控制藥物的釋放。Sousa等[20]的研究表明，比起藥物自身的理化性質(zhì)和丸芯各材料的性質(zhì)，衣膜材料是控制藥物釋放行為的主要因素。許多藥物由于溶解度低存在生物利用度低的問題?？蓪⑺幬锶苡谧晕⑷榛到y(tǒng)后加入其它輔料制備丸芯，然后通過包衣制備緩釋微丸以改善上述問題。Serratoni等[21]分別以尼泊金甲酯、尼泊金丙酯為模型藥物，先將藥物溶于單辛酸甘油酯、二辛酸甘油酯、吐溫80等組成的自微乳化系統(tǒng)(30.5%)中，然后與MCC及一水乳糖的混合物置于行星混合器混合10min后置于擠出機(jī)中使成長(zhǎng)條狀，經(jīng)滾圓5 min后于30 ℃烘干12 h，最后以含3%EC、2%乳糖及0.6%甘油的96%乙醇液為包衣液，采用底噴法制備不同包衣增重的包衣微丸。對(duì)制得的微丸進(jìn)行釋放度考察，結(jié)果表明，與藥物直接和MCC、一水乳糖經(jīng)濕法制備的未包衣微丸相比，藥物溶于自微乳化系統(tǒng)后制備的未包衣微丸其藥物釋放明顯加快(以尼泊金丙酯為例，1 h時(shí)前者為33%，后者為85%)，而通過對(duì)后者進(jìn)行包衣，可達(dá)緩釋目的，不同包衣增重達(dá)到的緩釋效果不同。通過內(nèi)外雙重調(diào)節(jié)，不但解決了因藥物溶解度低造成生物利用度低的問題，而且緩釋效果理想。

4 微丸壓片技術(shù)的研究

目前上市的品種多數(shù)是將微丸裝入普通空心膠囊制成膠囊劑，但由于膠囊體積一般偏大，患者吞咽相對(duì)較難，分劑量準(zhǔn)確性較差，且灌裝膠囊的成本要比壓片高，因此，出現(xiàn)了微丸壓片技術(shù)。其最突出的優(yōu)點(diǎn)是劑量可分割，且分割后仍能保持原來的緩控釋性質(zhì)，此外壓制成的片劑服用后在胃腸道可迅速崩解或離散成單一微丸，這為臨床用藥提供了更加靈活的劑量方案，特別是對(duì)于治療指數(shù)較小，劑量需隨時(shí)調(diào)整的藥物，具有重大的意義。

將微丸壓制成片，輔料的選擇非常重要。包衣微丸一般使用干法直接壓片，但存在衣膜易破碎等問題，因此，輔料除作為填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑或粘合劑外，還充當(dāng)微丸形變時(shí)的緩沖墊。這就要求輔料自身有一定的彈性，能夠緩解壓片引起的微丸的形變，且在較低的壓力下能提高片劑的硬度，還能保證片劑迅速崩解，不影響藥物釋放。此外，還應(yīng)能與膜控微丸混合均勻，以避免壓片過程中的分層而使藥物含量均一性下降。建議使用粒徑較大的輔料或加入不含藥的空白微丸以起到稀釋的作用。多項(xiàng)研究表明，MCC并不能使膜控微丸衣膜破碎降至最低程度，且兼顧壓制后片劑的釋放度，MCC聯(lián)合聚乙二醇類、磷酸二氫鈣、交聯(lián)聚維酮及各種蠟質(zhì)材料才可達(dá)到理想的效果[22]。

目前膜控微丸壓制成片的上市品種較少，如奧美拉唑多單元微丸系統(tǒng)(商品名：Antra?MUPS)、蘭索拉唑多單元微丸系統(tǒng)(商品名：Prevacid?SoluTabTM)及酒石酸美托洛爾緩釋多單元片劑(商品名：Beloc?ZOK)等。以后者為例，每片含數(shù)百至上千個(gè)直徑約0.5mm或更小的微丸。每個(gè)微丸內(nèi)核為活性藥物美托洛爾，外層由不被蛋白酶水解的乙基纖維素多聚體外膜包裹。將這些數(shù)百成千的微丸和無活性的賦形劑壓縮在一起，形成了可掰開使用的緩釋片，一掰為二的每一部分仍保持穩(wěn)定的緩釋特性。藥片進(jìn)入胃內(nèi)迅速崩解，微丸釋放并廣泛分布于消化道內(nèi)。每個(gè)微丸都作為獨(dú)立擴(kuò)散單位傳輸藥物，其方式為體液經(jīng)外膜滲入丸內(nèi)溶解酒石酸美托洛爾形成飽和溶液，并以恒速持續(xù)不斷向外釋放，供機(jī)體吸收利用。

5 展望

由于微丸具有眾多優(yōu)點(diǎn)，且伴隨制備設(shè)備的日益現(xiàn)代化、制備工藝及各種薄膜包衣輔料的逐漸發(fā)展，微丸制劑在現(xiàn)代藥品開發(fā)和應(yīng)用上越來越受到重視。且大多上市的口服釋藥微丸是20世紀(jì)90年代申請(qǐng)的美國(guó)專利，即將在近年內(nèi)失效，使得專利到期的藥品成為可挖掘的金礦，將成為我國(guó)研制開發(fā)仿制藥的一個(gè)重要方面。因此，該領(lǐng)域有著巨大的潛力和廣闊的發(fā)展前景。

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2010-09-15

[修回日期] 2010-12-21

Progressoforalsustained-releaseandcontrolled-releasepellets

CHEN Ting1，2，3，ZHANG Qian3，SONG Hong-tao1，2

(1.Department of Pharmacy，F(xiàn)uzhou General Hospitol of PLA，F(xiàn)uzhou 350025,China；2. Department of Pharmacy，School of clinical medicine of Fuzhou General Hospital，F(xiàn)ujian Medical University，F(xiàn)uzhou 350025,China；3. School of Pharmacy，F(xiàn)ujian Medical University，F(xiàn)uzhou 350004,China)

ObjectiveTo summarize the recent advances in oral sustained/controlled release pellets in international and domestic and prospect its developing future．MethodsA great quantity of references were comprehensively reviewed．ResultsVarious kinds of information of oral sustained/controlled release pellets including the characteristic，excipients，preparation methods and squash technique were summarized．ConclusionsPellets as multiple-unit drug delivery system have many advantages．With preparation techniques and excipient materials were gradually developed，pellets would play an important part in the development of sustained/controlled release drug delivery system．

pellets；excipient；coating；squash technique

陳 婷(1986-)，女，碩士研究生.Tel：(0591)22859972，E-mail:chenting2010new@163.com.

宋洪濤. Tel：(0591)22859459，E-mail:sohoto@vip.sohu.com.

R944.9

A

1006-0111(2011)03-0169-05