Meta 分析方法在臨床藥學(xué)工作中的應(yīng)用

陳 維，余衛(wèi)國，史海波，趙 海，蘆小燕

(1.浙江醫(yī)藥高等專科學(xué)校，浙江 寧波 315100；2.浙江省寧波市第二醫(yī)院藥劑科，浙江 寧波 315010；3.寧波高科藥物化學(xué)研究所有限公司，浙江 寧波 315000)

Meta分析方法在臨床藥學(xué)工作中的應(yīng)用

陳 維1，余衛(wèi)國1，史海波1，趙 海3，蘆小燕2

(1.浙江醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校，浙江 寧波 315100；2.浙江省寧波市第二醫(yī)院藥劑科，浙江 寧波 315010；3.寧波高科藥物化學(xué)研究所有限公司，浙江 寧波 315000)

目的探討Meta分析方法在臨床藥學(xué)工作中的應(yīng)用和經(jīng)驗(yàn)。方法檢索MEDLINE、ScienceDirect等數(shù)據(jù)庫，總結(jié)文獻(xiàn)和本人應(yīng)用Meta分析方法的實(shí)例，進(jìn)行綜合、分析、歸納。結(jié)果證實(shí)Meta分析方法在藥物的療效比較、藥物療效與不良反應(yīng)的再評(píng)價(jià)、超說明書使用的求證、聯(lián)合用藥與單一用藥之間的區(qū)別等方面都有較好的應(yīng)用。結(jié)論藥物使用合理性的判斷需要臨床藥師查閱文獻(xiàn)找尋答案，對(duì)于相同問題先后有許多類似研究的情況，可以通過查閱用Meta分析進(jìn)行整合后的文獻(xiàn)，就可得出對(duì)該問題的全面認(rèn)識(shí)。

Meta分析方法；臨床藥學(xué)；文獻(xiàn)檢索

Meta分析是現(xiàn)代科學(xué)研究中系統(tǒng)評(píng)價(jià)的重要方法，是一種對(duì)已有的資料進(jìn)行最佳利用的方法，其基本思想產(chǎn)生于20世紀(jì)30年代，70年代引入到醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。1976年由Glass[1]正式提出 Meta分析的定義：Meta分析是對(duì)具有相同目的且互相獨(dú)立的多個(gè)研究結(jié)果進(jìn)行系統(tǒng)的綜合評(píng)價(jià)和定量分析的一種研究方法。Meta分析的基本步驟包括：確定臨床實(shí)踐中的問題，確定檢索策略；檢索文獻(xiàn)尋找相關(guān)證據(jù)；嚴(yán)格評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量、剔除不滿足要求的文獻(xiàn)；數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析；結(jié)果的分析與討論。

臨床藥學(xué)是以患者為對(duì)象，研究藥物及其劑型與機(jī)體相互作用和應(yīng)用規(guī)律的綜合性學(xué)科，旨在用客觀科學(xué)指標(biāo)來研究具體患者的合理用藥，其核心問題是最大限度地發(fā)揮藥物的臨床療效，確保患者的用藥安全與合理。臨床藥師就是保證藥物治療的經(jīng)濟(jì)、合理、安全、有效的最佳角色。在臨床藥師的工作中藥學(xué)文獻(xiàn)檢索能力至關(guān)重要，但在找尋問題答案的過程中，藥師常常發(fā)現(xiàn)針對(duì)這些問題先后有許多類似的研究，許多研究結(jié)果可能不一致甚至相反，那么利用 Meta分析進(jìn)行合并整合后，就可得出對(duì)該問題的全面的認(rèn)識(shí)。因而通過查閱由“Meta分析方法”進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析的文獻(xiàn)，或者自己進(jìn)行Meta分析，找尋到合理的答案，為臨床用藥的合理性做出正確的判斷不失為一種好的工作方法。現(xiàn)將筆者在臨床藥學(xué)工作中應(yīng)用Meta分析方法的情況總結(jié)報(bào)道如下：

1 藥物的療效比較

在臨床上經(jīng)常都會(huì)遇到這樣的問題：幾種藥物的臨床應(yīng)用相同，作用機(jī)制相同或不同，那么應(yīng)該選用哪種藥物效果會(huì)比較好呢？例如，度洛西汀、普加巴林和加巴噴丁都是可治療糖尿病周圍性神經(jīng)病的藥物，那么哪種效果更好些呢？ Quilici[2]就提出了這樣一個(gè)問題，采用Meta分析的方法進(jìn)行比較，最后對(duì)已有的三項(xiàng)研究進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析后得出自己的結(jié)論：度洛西汀在治療糖尿病周圍性神經(jīng)病中的有效性和耐受性均優(yōu)于另外兩種藥物。又如，患有乳腺癌的絕經(jīng)期后婦女可以用內(nèi)分泌法進(jìn)行輔助治療，阿那曲唑和他莫昔芬現(xiàn)廣泛用于早期乳腺癌的輔助治療，Aydiner和Tas[3]用Meta分析就兩者的有效性進(jìn)行了比較，最后得出結(jié)論：在輔助激素治療早期乳腺癌中，阿那曲唑的有效性更優(yōu)于他莫昔芬。

2 藥物療效和不良反應(yīng)的再評(píng)價(jià)

現(xiàn)在上市的藥物很多都進(jìn)行過臨床試驗(yàn)，但是前三期臨床試驗(yàn)的樣本量非常有限，藥物的療效、不良反應(yīng)等只有在長期、廣泛使用后才會(huì)顯現(xiàn)出來，因而藥物療效、不良反應(yīng)的再評(píng)價(jià)就顯得格外重要。

阿司匹林曾經(jīng)因?yàn)椤袄纤幮掠谩倍劽谑?，小劑量即表現(xiàn)出抗血小板凝集作用，其作為心血管事件一級(jí)預(yù)防的事實(shí)深入人心。 Berardis等[4]利用Meta分析就其在無心血管病的糖尿病患者中的使用做了再評(píng)價(jià)，綜合六個(gè)研究結(jié)果后，作者發(fā)現(xiàn)其初級(jí)預(yù)防主要心血管事件作用不是那么明顯。此研究提示:臨床藥師在無心血管病的糖尿病患者使用阿司匹林效果不明顯，從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度出發(fā)，這些患者不應(yīng)服用阿司匹林來預(yù)防心血管事件。又如，二甲雙胍一直是作為糖尿病治療的一線藥物使用的，有研究者[5]利用Meta分析證明了其在預(yù)防或延遲前驅(qū)糖尿病患者(空腹血糖高或者是糖耐量較低，即過去稱的邊緣糖尿病患者)發(fā)展成2型糖尿病中的重要作用，為臨床上該藥物的使用提供了很好的依據(jù)。

羅格列酮作為過氧化物酶體增殖激活受體γ(PPAR-γ)的高選擇性、強(qiáng)效激動(dòng)劑，被廣泛用于2型糖尿病，但也有研究[6]發(fā)現(xiàn)該藥的使用會(huì)增加患惡性腫瘤的幾率， Monami[7]查找到了80項(xiàng)研究，綜合其研究結(jié)果得出結(jié)論：在增加腫瘤發(fā)生方面，羅格列酮的使用是安全的。也有研究[8]曾經(jīng)就“曲格列酮和羅格列酮的使用是否會(huì)增加骨折的危險(xiǎn)”這一問題利用Meta分析進(jìn)行研究，結(jié)論為：患2型糖尿病的婦女長期使用惡唑烷二酮類可使骨折的危險(xiǎn)幾率增加1倍，而在患有2型糖尿病的男性患者則沒有這種明顯的危險(xiǎn)存在。這個(gè)結(jié)論提示臨床藥師應(yīng)密切關(guān)注使用惡唑烷二酮類降糖藥的女性患者的骨折危險(xiǎn)。

3 超說明書使用的求證

臨床藥師常常會(huì)遇到這樣的問題：醫(yī)師用藥超出藥物說明書中臨床適應(yīng)證的范疇。這個(gè)時(shí)候，藥師不能盲目地指出臨床醫(yī)生的對(duì)與錯(cuò)，應(yīng)該從各種大型臨床研究中尋找答案，如果此用法確實(shí)可行，那么可以提交給藥事管理委員會(huì)申請(qǐng)備案，為這種用法的合理化打下基礎(chǔ)。

來曲唑片的使用說明書中適應(yīng)證僅注明了“絕經(jīng)后晚期乳腺癌”，但該藥同時(shí)在臨床上用于不孕癥，Requena等[9]用Meta分析方法分析該問題，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有效的大型臨床試驗(yàn)只有一個(gè)，該試驗(yàn)中設(shè)立兩個(gè)組，一個(gè)組使用來曲唑和促性腺激素，另一組只用促性腺激素，兩組沒有明顯區(qū)別，因而來曲唑和其他誘導(dǎo)排卵的方法之間的效果沒有很大區(qū)別。臨床藥師可以將這一結(jié)果告知臨床醫(yī)生，提醒該藥的使用已超出說明書臨床適應(yīng)證，在法律上不予承認(rèn)，效果與其他誘導(dǎo)排卵方法相一致，因此可以使用其他方法代替該藥的使用。

有醫(yī)師見報(bào)道[10]稱每天服用維生素C 500 mg可以降低甘油三酯含量，故將維生素C用于高脂血癥的治療，而該用法是不在維生素C說明書的臨床應(yīng)用之列的。作者通過查閱文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)Professor等[11]利用Meta分析綜合多個(gè)權(quán)威的隨機(jī)臨床試驗(yàn)，旨在研究維生素C添加劑用于具有高脂血癥的病人后對(duì)低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)和甘油三酯(Tg)這3個(gè)指標(biāo)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用維生素C 500 mg/d一天、使用至少4周可以顯著降低LDL和Tg，但是對(duì)升高HDL的作用并不明顯。這個(gè)綜合了世界上13個(gè)權(quán)威試驗(yàn)數(shù)據(jù)的研究提示，維生素C可以用于高脂血癥的輔助治療，但對(duì)于HDL較低的患者，單獨(dú)使用維生素C來調(diào)節(jié)血脂是不合適的。對(duì)于臨床醫(yī)生的建議是對(duì)于LDL和Tg高的患者可以用維生素C作為輔助治療，同時(shí)藥師也應(yīng)該將該方法提交給藥事管理委員會(huì)申請(qǐng)備案。

4 聯(lián)合用藥與單一用藥之間的區(qū)別

臨床上聯(lián)合用藥的情況非常多見，但并非所有的聯(lián)合用藥都是有益的，藥師應(yīng)該權(quán)衡其利弊，給臨床醫(yī)師以最全面、最與時(shí)俱進(jìn)的研究結(jié)論，供其參考。

臨床上治療2型糖尿病的藥物大致可以分為4種，治療也是如下逐步進(jìn)行：飲食控制和體育鍛煉、口服降糖藥物、胰島素的使用。臨床上用二甲雙胍與胰島素聯(lián)合用藥較為多見，如患者由于對(duì)二甲雙胍耐受等原因而不能使用該藥物時(shí)，藥師可以使用口服藥物吡格列酮與胰島素聯(lián)合用藥。有研究者[12]就胰島素單獨(dú)治療和聯(lián)合惡唑類對(duì)血糖控制、低血糖、體重控制、血脂和其他副作用進(jìn)行了全面的研究比較，關(guān)于此兩藥的臨床聯(lián)用有了很好的參考。

治療貝爾氏麻痹癥在臨床上通常都是聯(lián)合使用類固醇激素和抗病毒藥物，但聯(lián)合用藥是否優(yōu)于單獨(dú)用藥是個(gè)有爭議的話題，科學(xué)家Quant等[13]就為了回答“聯(lián)合使用類固醇激素和抗病毒藥物效果是否優(yōu)于單獨(dú)使用類固醇激素”這個(gè)問題做了Meta分析，最后得出結(jié)論：聯(lián)合用藥使面癱恢復(fù)的效果與單用類固醇激素是一樣的。這個(gè)樣本量為1 145的研究提示我們?cè)谪悹柺下楸园Y的治療中聯(lián)合用藥是沒有必要的。

5 討論

5.1Meta分析的應(yīng)用為臨床藥師實(shí)踐和科研提供了新的理論和方法，但Meta分析不是萬能的，存在著以下的局限性[14,15]：① Meta分析的結(jié)論取決于單個(gè)獨(dú)立研究的質(zhì)量和數(shù)量，沒有設(shè)計(jì)良好至少是小樣本的RCT作為基礎(chǔ)，它將無用武之地；② 由于不同研究的異質(zhì)性和研究資料及其數(shù)量需要不斷積累，因而Meta分析結(jié)論的權(quán)威性和科學(xué)性是相對(duì)的；③ 臨床中大量的診療研究還未納入Meta 分析，不能因?yàn)橛辛薓eta分析而忽略隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(RCT)， 也不能因?yàn)閺?qiáng)調(diào)RCT和Meta分析而忽略單個(gè)病例及其診治經(jīng)驗(yàn)的積累。因而臨床藥師不能拿Meta分析的結(jié)果當(dāng)權(quán)威并以此判斷臨床用藥的對(duì)錯(cuò)，應(yīng)該較為辯證地對(duì)待問題，與臨床醫(yī)師做好溝通工作，以Meta分析結(jié)果作為參考，共同討論用藥方案。

5.2臨床藥師走向臨床，直接面對(duì)患者、醫(yī)護(hù)人員，會(huì)有諸多的問題，對(duì)于不能回答的問題需要通過信息學(xué)手段解決。臨床藥師在工作當(dāng)中，不僅要以藥品說明書、藥典(臨床用藥須知)、各類疾病指南、臨床路徑等為指導(dǎo)，更應(yīng)使用網(wǎng)絡(luò)資源進(jìn)行新的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)的高效檢索，并充分利用之。筆者在臨床實(shí)踐過程中發(fā)現(xiàn)，Meta分析把同課題的諸多研究結(jié)果匯總分析，得出更為科學(xué)、合理和可信的結(jié)論，較有說服力，是臨床藥學(xué)工作中的好幫手。

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2010-09-29

[修回日期]2010-12-12

TheapplicationofMetaanalysisinclinicalpharmacy

CHEN Wei2,YU Wei-guo1,SHI Hai-bo1,ZHAO Hai3,LU Xiao-yan2，

(1. Zhejiang medical and pharmaceutical college，Ningbo 315100，China；2.The Second Hospital of Ningbo，Ningbo 315010，China； 3.Ningbo gaoke institnte of phar-chem science,Ningbo 315000，China)

ObjectiveTo discuss the application and the use experience of the Meta analysis in clinical pharmacy.MethodsMEDLINE,ScienceDirect and other databases were searched. The literature and examples of Meta analysis application were summarized, synthesized, and analyzed.ResultsIt was comfirmed that Meta analysis could be used well in the efficacy of the drug comparison,drug efficacy and adverse reactions re-evaluation,ultra drug direction usage provement, combination drug therapy and single drug therapy efficacy comparison,et al.ConclusionTo judge the rationality of the drug use, clinical pharmacists should search the literature to find the answers. For the same problem, there had been many similar studies of the situation,clinical pharmacists could seach and read the literatures integrated with Meta analysis, then come to a full understanding of the problem.

Meta analysis；clinical pharmacy；literature searching

陳 維(1980-)，男，博士.Tel：(0574)88222962.

蘆小燕.E-mail:ringsun2002@yahoo.com.cn.

R969

A

1006-0111(2011)03-0232-03