1-丁基-3-甲基咪唑-L-樟腦磺酸鹽催化合成monastrol

袁文琳，夏天一，沈頌章，王小燕，何邦平，孫青龑

(1. 第二軍醫(yī)大學(xué)研究生管理大隊(duì)藥學(xué)隊(duì)，上海 200433；2. 第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院，上海 200433)

1-丁基-3-甲基咪唑-L-樟腦磺酸鹽催化合成monastrol

袁文琳1，夏天一1，沈頌章2，王小燕2，何邦平2，孫青龑2

(1. 第二軍醫(yī)大學(xué)研究生管理大隊(duì)藥學(xué)隊(duì)，上海 200433；2. 第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院，上海 200433)

目的探索環(huán)境友好、操作簡(jiǎn)便的monastrol合成方法。方法以間羥基苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和硫脲為起始原料，在無溶劑微波加熱條件下，用綠色室溫離子液體1-丁基-3-甲基咪唑-L-樟腦磺酸鹽催化Biginelli反應(yīng)合成monastrol。結(jié)果1-丁基-3-甲基咪唑-L-樟腦磺酸鹽在無溶劑微波加熱條件下可催化Biginelli反應(yīng)合成monastrol，操作簡(jiǎn)單、耗時(shí)縮短、環(huán)境友好。結(jié)論以新型綠色室溫離子液體1-丁基-3-甲基咪唑-L-樟腦磺酸鹽為催化劑，經(jīng)微波促進(jìn)無溶劑Biginelli反應(yīng)合成monastrol是一種操作簡(jiǎn)便、反應(yīng)溫和的綠色合成方法。

綠色室溫離子液體；Monastrol；Biginelli反應(yīng)；1-丁基-3-甲基咪唑-L-樟腦磺酸鹽；微波

1 引言

3,4-二氫嘧啶-2-(1H)-酮類化合物在抗腫瘤、抗病毒、抗菌、抗氧化等領(lǐng)域具有重要的藥理活性，是近年來有機(jī)雜環(huán)化合物的合成熱點(diǎn)之一[1～3]。微管紡錘體驅(qū)動(dòng)蛋白抑制劑monastrol可抑制肺癌細(xì)胞生長(zhǎng)，用于肺癌藥物治療[4]，不會(huì)影響微管的穩(wěn)定性及產(chǎn)生神經(jīng)毒性，因此，作為一類具有3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮基本母核的新型抗腫瘤先導(dǎo)化合物，其研究受到廣泛關(guān)注[5]。通常該類化合物可由Biginelli反應(yīng)得到[6]，經(jīng)典Biginelli反應(yīng)耗時(shí)長(zhǎng)(18 h)且收率低(20%～50%)。近年來的研究表明，通過改進(jìn)催化劑或引入微波[7]、超聲等綠色合成技術(shù)均可縮短Biginelli反應(yīng)時(shí)間并提高收率。在催化劑的研究中，室溫離子液體很受關(guān)注，但有研究[8]表明經(jīng)典離子液體組成中的氟陰離子部分可能對(duì)環(huán)境造成不良影響，因此合成新型綠色離子液體來催化Biginelli反應(yīng)合成二氫嘧啶酮類化合物的研究日益受到重視。L-樟腦磺酸作為呼吸循環(huán)衰竭抑制劑在臨床中得到廣泛的應(yīng)用，但使用其置換離子液體的陰離子部分催化Biginelli反應(yīng)至今尚未見報(bào)道。本研究采用自行合成的新型綠色離子液體1-丁基-3-甲基咪唑-L-樟腦磺酸鹽作為催化劑，在無溶劑微波加熱條件下合成monastrol。

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1試劑和儀器 有機(jī)合成試劑均為分析純，柱層析用硅膠規(guī)格為200～300目。上海新儀MAS-I普及型常壓微波輔助合成反應(yīng)儀，Bruker DPX 300型核磁共振儀，烘箱，上海天呈WRS-1B數(shù)字熔點(diǎn)測(cè)定儀。

2.2綠色離子液體1-丁基-3-甲基咪唑-L-樟腦磺酸鹽的合成 取1-丁基-3-甲基咪唑氯鹽(3.5g，20 mmol)[9]加入500 ml三頸瓶中，加50 ml無水乙醇使溶解，攪拌下再加入L-樟腦磺酸銀(6.8 g, 20 mmol)的無水乙醇溶液200 ml，將所得混合物回流反應(yīng)2 h。趁熱過濾除去生成的AgCl沉淀，濾液濃縮得淡黃色油狀物6.1 g，即為離子液體1-丁基-3-甲基咪唑-L-樟腦磺酸鹽，收率82%，無需進(jìn)一步純化，備用。

2.3monastrol的綠色合成

圖1 Monastrol的合成反應(yīng)式

反應(yīng)步驟：稱取間羥基苯甲醛(0.61 g，0.005 mol)、乙酰乙酸乙酯(0.65 g，0.005 mol)、硫脲(0.40 g，0.0053 mol)和離子液體1-丁基-3-甲基咪唑-L-樟腦磺酸鹽催化劑(0.19 g，0.51 mmol)加入25 ml茄形瓶中，微波加熱反應(yīng)，功率500 w，控制反應(yīng)溫度85～90 ℃，反應(yīng)時(shí)間120 min。待反應(yīng)完畢后，靜置冷卻反應(yīng)液得棕黃色粘稠狀液體，向該體系中加入20 ml去離子水，然后用50 ml乙酸乙酯萃取，水洗(10 ml×3次)，無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮得粗品。將粗品用柱層析方法純化，依次使用石油醚與乙酸乙酯體積比為5:1和3:1的兩種洗脫劑梯度洗脫。合并濃縮洗脫液，殘余物用無水乙醇重結(jié)晶，放置48 h后，無水乙醚洗滌析出的淡黃色固體，干燥得淡黃色粉末1.02 g，收率70%。mp 184.7～185.2 ℃(文獻(xiàn)值185～185.9 ℃[10])。產(chǎn)物經(jīng)TLC檢測(cè)與monastrol對(duì)照樣品的Rf值一致。1HNMR(DMSO-d6，δ, ppm)：10.29(s, 1H, -OH)；9.59(s, 1H, NH)；9.43(s, 1H, NH)； 7.13-7.08(t, 1H, Ar-H,J=7.2,J=8.4)；6.64-6.62(d, 3H, Ar-H,J=7.8)；5.08-5.05(d, 1H, -CH-,J=3.9)；4.04-3.97(q, 2H, -OCH2-,J=6.9)；2.27(s, 3H, -CH3)；1.16-1.09(t, 3H, -CH3,J=6.9,J=8.4); IR (KBr)：3310, 3186, 3117, 2983, 1667, 1590, 1576, 1473, 1446, 1390, 1371, 1339, 1287, 1194, 1152, 1115, 788, 764, 701, 661 cm-1。

3 結(jié)果與討論

本研究以間羥基苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和硫脲為起始原料，在無溶劑、微波加熱條件下，用合成的新型綠色離子液體1-丁基-3-甲基咪唑-L-樟腦磺酸鹽催化Biginelli反應(yīng)，并通過柱層析分離得到了目標(biāo)化合物monastrol。課題組前期工作中曾用1-丁基-3-甲基咪唑-L-乳酸鹽(或氯鹽)作為催化劑實(shí)現(xiàn)了3,4-二氫嘧啶-2-(1H)-酮類化合物的優(yōu)化合成[11]，本實(shí)驗(yàn)中采用相似的合成條件：芳香醛、乙酰乙酸乙酯和硫脲的投料比為1:1:1.06，催化劑的用量為芳香醛的1/10，無溶劑、微波加熱控溫85 ℃～90 ℃反應(yīng)2 h。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)沒有離子液體催化時(shí)，Biginelli反應(yīng)不發(fā)生；反應(yīng)溫度低于80 ℃時(shí)，產(chǎn)物收率偏低，若超過95 ℃會(huì)有較多副反應(yīng)發(fā)生，產(chǎn)物雜質(zhì)過多、不易純化；反應(yīng)時(shí)間少于1 h，TLC顯示反應(yīng)不完全，而反應(yīng)時(shí)間超過2 h則產(chǎn)物雜質(zhì)顯著增加?？紤]到本實(shí)驗(yàn)中采用的離子液體催化劑與前期研究中的不同，筆者曾改變催化劑的用量為芳香醛的1/5，1/10及1/20，但在其他條件不變的前提下，產(chǎn)物收率和純度差別不大，因此筆者最終選擇了居中比例的催化劑用量。另外，對(duì)于反應(yīng)產(chǎn)物的后處理，目前未找到合適的溶劑重結(jié)晶方法，需采用柱層析方法分離純化。

綜上所述，本研究采用對(duì)環(huán)境友好的L-樟腦磺酸根離子替換可能對(duì)環(huán)境造成危害的氟離子，獲得的新型綠色離子液體1-丁基-3-甲基咪唑-L-樟腦磺酸鹽可在無溶劑、微波加熱條件下催化Biginelli反應(yīng)，合成二氫嘧啶酮類化合物monastrol。這驗(yàn)證了我們的設(shè)計(jì)思想，初步獲得了一條操作簡(jiǎn)便、耗時(shí)短、環(huán)境友好的綠色合成路線，但對(duì)于實(shí)驗(yàn)中存在反應(yīng)收率不夠高、后處理?xiàng)l件待優(yōu)化等問題仍值得深入研究。另外，由于1-丁基-3-甲基咪唑-L-樟腦磺酸鹽催化劑中引入了手性因素，因此這也為進(jìn)一步探討該綠色離子液體對(duì)Biginelli反應(yīng)的立體選擇性提供了研究基礎(chǔ)。

[1] Dennis R, Edilson VB, Gabriela SR,etal．Multicomponent synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2-(1H)-ones with a Cu/silica xerogel composite catalyst[J]. Lett Org Chem, 2007, 4: 39.

[2] 宋志國(guó), 王 敏, 宮 紅, 等. 鄰甲基苯磺酸銅催化“一鍋煮”合成3,4-二氫嘧啶2-(1H)-酮[J]. 化學(xué)研究與應(yīng)用, 2009, 21 (11): 1597.

[3] 宛 瑜, 陳秀梅, 張 普, 等. 3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮及其衍生物的綠色合成[J]. 淮陰師范學(xué)院學(xué)報(bào)：自然科學(xué)版, 2009, 8 (1): 52.

[4] 趙 健, 陳蔚文, 王樹成, 等. Monastrol對(duì)人肺腺癌細(xì)胞系A(chǔ)549有絲分裂影響的研究[J]. 山東大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版, 2006, 44 (7): 658.

[5] Svetlik J, Veizerová L, Thomas UM,etal. Monastrol analogs: A synthesis of pyrazolopyridine, benzopyranopyrazolopyridine, and oxygen-bridged azolopyrimidine derivatives and their biological screening[J]. Bioorg Med Chem Lett, 2010, 7: 4073.

[6] Kappe CO, Stadler A. The Biginelli dihydropyrimidine synthesis[J]. Org React, 2004, 6: 1.

[7] 邵國(guó)強(qiáng). 離子液體中微波促進(jìn)的Biginelli縮合反應(yīng)[J]. 合成化學(xué), 2004, 12 (4): 325.

[8] Swatloski RP, Holbrey JD, Rogers RD. Ionic liquids are not always green: Hydrolysis of l-butyl-3-methylimidazolium hexafluorophosphate[J]. Green Chem, 2003, 5: 361.

[9] 李長(zhǎng)多, 張學(xué)俊. 1,3-二烷基咪唑類離子液體的合成研究[J]. 化工中間體, 2008, 11: 63.

[10] Song X, Shen YC, Li YL,etal. Synthesis of 4-aryl-3,4-dihydropyrimidinones using microwave-assisted solventless Biginelli reaction[J]. Chin J Chem, 2002, 20：385.

[11] 郭 堯, 陳 穎, 于宗民, 等. 4-苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3,4-二氫嘧啶-2-(1H)-酮的綠色合成研究 [J]. 藥學(xué)實(shí)踐雜志, 2011, 29 (1): 29.

2011-05-29

[修回日期]2011-06-15

Synthesisofmonastrolcatalyzedby1-butyl-3-methylimidazolium(L)-camphorsulfonate

YUAN Wen-lin1, XIA Tian-yi1, SHEN Song-zhang2, WANG Xiao-yan2, HE Bang-ping2, SUN Qing-yan2

(1. Pharmacy Team, Graduate Management Unit, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China; 2. School of Pharmacy, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China)

ObjectiveTo explore a convenient and environmentally friendly benign synthesis method of monastrol.MethodsMonastrol was synthesized from m-hydroxybenzaldehyde, ethyl acetoacetate and thiourea through the Biginelli reaction catalyzed by 1-butyl-3-methylimidazolium (L)-camphorsulfonate under microwave irradiation without a solvent.ResultsThe green room temperature ionic liquid could catalyze the Biginelli reaction to get monsatrol under microwave irradiation without a solvent. The process was easy to operate and was environmentally friendly.ConclusionMicrowave accelerated solvent-free Biginelli reaction using 1-butyl-3-methylimidazolium (L)-camphorsulfonate as catalyst, which was a convenient and environmentally benign synthesis method of monastrol．

green room temperature ionic liquids; monastrol; Biginelli reaction; 1-butyl-3-methylimidazolium (L)-camphorsulfonate

中國(guó)人民解放軍總參謀部實(shí)驗(yàn)室建設(shè)與管理研究項(xiàng)目(SYSXZZ110501),第二軍醫(yī)大學(xué)大學(xué)生創(chuàng)新能力培養(yǎng)計(jì)劃面上項(xiàng)目(MS2010043)，第二軍醫(yī)大學(xué)大學(xué)生創(chuàng)新能力培養(yǎng)計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目(ZD2009001) .

袁文琳(1991-)，女，2008級(jí)藥學(xué)本科生.Tel:13918302692，E-mail:yuanwenlinn@163.com.

孫青龑．Tel：(021)81871228，E-mail:sqy_2000@163.com.

R914.5

A

1006-0111(2011)06-0455-03